作为血液学研究者不得不说这是蛮值得自豪的事。因为目前真正能做到“治愈”的 AML(急性骨髓性白血病)只有 APL (Acute promyelocytic leukemia,AML 的一种亚型),而治疗 APL 的药物都是从中国人手里出去的。
有人回答德国人最早用砒霜查了几篇文章后最早的文献应该来自于 1878 年 Boston 医院的医生所做的实验,可以降低白血病病人的白血球数。而且后来砒霜加化疗一直被用来治疗白血病直到化疗药物的出现。
Introduction: The History of Arsenic Trioxide in Cancer Therapy
这不代表我们中国人这个发现就好像落后人家似的,这个问题的关键是我们找对了白血病的亚型,换句最时髦的话说,我们在 70-90 年代就做了今天吵得非常热的“精准治疗”工作。真正把一个亚型的白血病提高到接近“治愈”的水平。
为什么这么说呢,白血病是个遗传上很异质性(或者说混乱)的疾病,虽然都叫白血病,但所有急性髓系白血病(AML)光形态就能分七个型,遗传上突变率最高的基因 FLT3 也就 30%,远远比不上实体瘤中 70% 以上的 KRAS 或者 TP53 的突变。
而白血病的一大特点是染色体水平的变异很多,经常有染色体的异位,大片段的缺失。而 M3 型 AML(也就是 Acute Promeylocyte Leukemia, APL),就是这样一类有染色体易位的白血病。在 APL 里 15 号染色体和 17 号会发生易位(translocation)导致形成 PML-RARA 融合蛋白,这个融合蛋白就可以导致白血病的发生。关键是这个易位是 M3 型特异的,换句话说你在别的类型里见不到这个易位而且这个易位会导致细胞在形态学上有非常明显的特征。也就是在细胞质中能见到非常明显的小颗粒(promeylocyte 的特点)和棒状的 Auer rod。
M3 型白血病细胞(注意细胞质里的颗粒和棒状物)
所以 M3 型 APL 有着自己独特的遗传特点和形态特点,使得这一类白血病很好的在没有当今分子检测手段的年代被区分出来(当然反过来说也是运气)。
而回到砒霜和全反式维甲酸的话题上来,这两个药物为啥好使,就是因为这两个药物靶向的蛋白正是 PML-RARA,其中陈竺和陈赛娟在 2010 发表的 Science 展示了砒霜其实是通过结合 PML-RARA,诱导蛋白的降解增加细胞死亡来控制白血病。
Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RARα Oncoprotein by Directly Binding PML
而王振义发现的全反式维甲酸(ATRA)(这里其实有个很好玩的故事,这里不展开了,上了年纪的老先生们估计都有印象)其实是 RARA(RARA 是核受体)本身的配体,PML-RARA 会和 RXR 一起形成异源二聚体会抑制促进分化基因的表达而 ARTA 的使用会干扰这个二聚体的形成,使得 RARA 之间重新形成同源二聚体,把本来抑制分化基因表达的作用扭转为激活作用,从而促进了分化。
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12185-013-1354-4#page-1
而这两个药物的连用也是目前血液学界思考的热点,也就是要有一个药物来促进分化(ATRA),同时有一个药物来干掉残存的白血病干细胞(砒霜)。相比化疗这样在治疗的过程中,不会出现骨髓的大量细胞死亡,粒细胞降低也会减少从而帮助病人更好的度过治疗。另外举个例子比如大家知道 CML 要长期服用激酶抑制剂,但是药不能停就是因为 cancer stem cell 处于抑制状态一旦停药又会重新激活,砒霜被认为也可以抑制这一部分 cancer stem cell,从而让病人免于长期服药。
所以这其实是中国人的骄傲,当 Agios 在发布自己的 IDH2 inhibitor 一期临床的数据时候他们讲的就是我们找到了第二个 ATRA。