李善长，字百室，安徽定远人。从小就喜爱读书，通晓法家学说。他有智慧和谋略，预料事情大多被他说中 。朱元璋平定滁州的时候李善长前往迎接拜见，朱元璋知道他是当地年高有德之人就将他留下。
朱元璋曾问李善长：天下什么时候才能平定？李善长回答说：秦末战乱之时汉高祖从普通百姓中崛起。他生性豁达大度，知人善任，不乱杀人，五年就成就了帝王之业。现在国家四分五裂，倘若效法汉高祖，天下便可轻易平定！朱元璋称赞他言之有理。
李善长跟随朱元璋攻占滁州，成为了朱元璋的参谋。他给朱元璋出谋划策，参与重大事务的决策。他还掌管军队的物资供应，很受朱元璋的信任。朱元璋威名日益显著，有许多将领都来投靠他。李善长考察他们的才能，禀告给朱元璋。又替朱元璋对投诚者表达诚挚情意，使他们能够安心。有人因为某些事情相互意见不合产生矛盾，李善长便想方设法从中调解。
郭子兴因听信流言而怀疑朱元璋就逐渐剥夺了他的兵权，又想从朱元璋身边把李善长夺过来辅佐自己，但李善长坚决谢绝。朱元璋就对李善长更加倚重。
朱元璋在和阳驻军时亲自率军前去进攻鸡笼山寨，只留少量兵力帮助李善长留守。元军将领得知消息后前来偷袭和阳，李善长就设下埋伏打败了元军。
朱元璋获得巢湖水师后李善长极力赞成渡江，攻克采石后朱元璋率军直取太平。李善长事先写下榜文，严禁士兵违反军纪。太平城被攻下李善长马上将榜文贴在四通八达的道路上。所以军中秩序井然，秋毫无犯。
朱元璋为太平兴国翼大元帅时以李善长为帅府都事。不久他们攻克了集庆路。在将要攻取镇江时朱元璋担心诸将约束不了部下便假装发怒，要惩罚他们。经李善长力救此事才得以解决。镇江攻下之后百姓都不知道有兵到来。朱元璋为江南行中书省平章，以李善长为参议。军机进退、赏罚章程多由李善长决定。朱元璋改枢密院为大都督府，让李善长兼领府司马，后晋升为行省参知政事。
朱元璋称吴王时任命李善长为右相国。李善长通晓典故，裁决事务非常迅速，又善于辞令。朱元璋招贤纳士时总让李善长起草文告。朱元璋率军征讨时都让李善长留守。李善长为前线将士准备粮饷，从不缺乏。李善长在再三斟酌元制、去其弊端之后提出专卖两淮之盐，设立茶法。并恢复制钱法，开矿冶铁，制定鱼税。使国家财富日益增长，百姓不再贫困。
洪武元年九月朱元璋封李善长为宣国公，并任命李善长为左丞相。朱元璋当初渡江时经常使用重典。有一天他对李善长说：法有连坐三条，不是太过分了吗？李善长请求废除大逆之罪外的全部连坐之罪。朱元璋让他与御史中丞刘基等裁定律令，颁示朝中内外。
朱元璋即帝位后很多事情无论大小都由李善长来主持。李善长确定六部官制，兼任太子少师，还奉命监修元史，编写太祖训录、大明集礼等书。朱元璋巡幸汴梁，李善长留守，一切事情他都可以不经请示灵活处理。
洪武三年朱元璋大封功臣，朱元璋说：李善长虽无汗马功劳。但跟随我多年，供给军粮，功劳很大。于是封他为韩国公，年禄四千石，子孙世袭。并授予免死铁券，李善长免死两次，其子免死一次。当时被封公者有六人，李善长位居首位。诏书中将他比作萧何，对他褒奖备至。
但李善长外表宽厚温和，内心却爱嫉妒。他待人苛刻。参议李饮冰、杨希圣只是稍微冒犯了他的权威，李善长马上将其罪上奏朱元璋，黜免了他们两人。李善长与中丞刘基争论法令，他竟然辱骂刘基，刘基内心不安便请求告老还乡。朱元璋所任用的张昶、杨宪、汪广洋、胡惟庸都获罪，只有李善长还像原来一样在朝廷做官。李善长权势地位到了顶点，心里慢慢变得傲慢起来，朱元璋开始对他有所反感。
洪武四年李善长因病辞官归居，朱元璋赐他田地若干顷，佃户一千五百家。一年后李善长病愈，朱元璋让他负责修建临濠宫殿，将江南富民十四万迁徙濠州耕种，让李善长管理他们。李善长留在濠州数年。
洪武七年朱元璋提升李善长之弟李存义为太仆丞，李存义之子李伸李佑都为群牧所官。
洪武九年朱元璋将临安公主下嫁给李善长的儿子李祺，并授其驸马都尉。李家受宠显赫，让人极为羡慕。李祺与公主结婚一个月后御史大夫汪广洋、陈宁上疏说：李善长恃宠自纵，陛下因病几乎十日不能上朝，他都不来问候。驸马都尉李祺也六日不来朝见，召他至殿前，他也不认罪。这是对陛下极大的不敬。 朱元璋觉得他们说得有道理就将李善长的俸禄由四千石削减至两千两百石。不久朱元璋又让李善长与曹国公李文忠一起统领中书省、大都督府、御史台，同议军国大事，监督圜丘之工程。
丞相胡惟庸初任宁国知县，是因李善长的推荐。后来他被提升为太常少卿，又升任左丞相，两人因此互相往来。而李善长的弟弟李存义之子李佑又是胡惟庸的侄女婿，这就导致他们之间的关系更为紧密。
洪武十三年胡惟庸因谋反被诛杀，受牵连而处死者甚多。但李善长却没有受到牵连。御史台缺中丞，李善长暂理御史台事务，他任职期间多次向朱元璋提出建议。
洪武十八年有人告发李存义父子实为胡惟庸的党羽，朱元璋下诏免死，将他们安置在崇明。但李善长并没有表示感谢，朱元璋因而对他怀恨在心。
洪武二十三年李善长已经76岁了！他想建造府宅就从信国公汤和那里借卫士三百人，汤和把这件事告诉了朱元璋。四月，京城有百姓受株连而被发配到边疆，李善长屡次请求赦免其亲戚丁斌。朱元璋觉得蹊跷就让人审问丁斌。丁斌以前在胡惟庸家做过事，他供出李存义等过去与胡惟庸互相交往的情况。
朱元璋下令将李存义父子逮捕审讯，他们说出了胡惟庸企图谋反，让他们暗地里劝说李善长。李善长知道后很吃惊。他没有参与，但让他们小心。
胡惟庸又派李善长的老友杨文裕去劝李善长和他们一起谋反。并答应事成之后封他为淮西之王。李善长虽然不同意但却十分心动。后来胡惟庸亲自去劝说李善长，李善长还是没有同意。过了一段时间后胡惟庸又派李存义去劝说李善长。李善长叹道：我已经老了。我死之后你们好自为之。
后来又有人告诉朱元璋说：蓝玉率军出塞，到捕鱼儿海时俘获胡惟庸派去私通蒙古的人，李善长又匿而不报。御史竞相上奏弹劾李善长。而李善长的奴仆卢仲谦等也告发李善长与胡惟庸之间互相贿赠，经常窃窃私语。这些证言显示李善长虽是皇亲国戚，知道有叛逆阴谋却不揭发检举，而是徘徊观望，心怀两端，实属大逆不道。
当时正好有人说将要发生星变，会有灾祸发生，占卜的结果是灾祸应当降临在大臣身上。于是朱元璋便李善长全家七十余人一并处死。
李善长之子李祺与公主被迁徙至江浦，过了一段时间后死去。李祺之子李芳李茂因公主之恩未被牵累判罪，但被取消世袭韩国公的权利。
李善长死后第二年，虞部郎中王国用上奏为李善长辩解。他觉得李善长位极人臣，又与皇家沾亲带故。实在没有必要谋反。他谋反成功了也是这样的待遇，也可能还不如这个待遇高。朱元璋看了王国用的上书，但是没有治王国用的罪。
李善长没有参与胡惟庸的谋反并不是因为他对朱元璋的忠诚，而是他老了，不愿干这种事！他只想做一个局外人，他们谁胜谁负都和他没关系，他们谁胜谁负都不会影响到他。
如果李善长这样想的话那他就太愚蠢了。在别的方面他可以这样做，但是身为臣子在大是大非面前不能有这样的想法。谋反对君王来说是最犯忌讳的事情。他竟然敢隐瞒不报，这和参与谋反没有多少区别？他犯了大忌才导致自己被杀。
朱元璋对李善长真是仁至义尽了！如果换了别人朱元璋早就把他给杀了。正是李善长和朱元璋之前积累的情意在让朱元璋一次又一次的放过李善长！如果不是那个天象，可能朱元璋还不一定会立刻杀李善长！也许他会留到一定时候再杀李善长，也可能会让李善长终老！但是李善长点背遇到了那种事那就没办法了！也可能是天意要杀他！
朱元璋将李善长比作萧何。但是李善长比萧何可差远了！他只是和萧何一样在后方供应粮草。萧何对刘邦绝对忠诚，有能力造反也不造反。而李善长知情不报，怀有二心。这就等于他也在参与谋反。萧何的保身之道也是他远远不能比的。他将自己的田地都放在荒无人烟的地方，不求子孙大富大贵，只求子孙不会饿死。而李善长就怕别人不知道他们家显贵，各种显摆。甚至让兵丁给他盖房子。萧何很低调，不会像李善长这样有点事就参奏或者辱骂别人。如果他能像萧何这样也不至于被杀。