公元前202年2月，刘邦在山东举行登基大典，定国号为汉，是为汉高帝。他当了皇帝之后，也采取了一些措施以巩固皇权。当时各地的异姓王因为手里有兵权，还三心二意。其他的开国功臣，为功劳大小和赏赐争斗不休，如果安抚不当，他们就会投奔异姓王作乱。还有原来六国的后代，中央丞相的权力对皇帝的威胁。所以，刘邦用了八年时间，解决这些让他不放心的因素。
刘邦第一个收拾的，就是大功臣韩信。接着，就是彭越等诸侯。最终，只剩下了长沙王吴芮。虽然他也诛杀了不少功臣，但相比唐朝的李世民、明朝的朱元璋来说，是小巫见大巫。在他去世15年后，证明了他当初诛杀功臣没有错。
在晚年，刘邦宠爱及其子赵王如意，疏远了吕后。再加上太子刘盈软弱，他几次想废黜太子，立刘如意为继承人。后来他在平定英布叛乱时，中了一箭，让已经年老的刘邦身体大不如前。到长安时，病情加重。吕后给他找来名医，却被他撵走。
为了巩固皇权，刘邦也是煞费苦心。弥留之际，吕后问他死后人事的安排，说：“萧何死后，谁可以接替他的位置呢？”刘邦回答道：“曹参。”吕后接着问曹参之后的接班人，他说王陵可以接任，但王陵的智谋不足，可以由陈平辅佐。陈平有智谋，却不能决断大事。周勃虽不善言辞，但为人忠厚，日后安定江山的人肯定是他。吕后想再追问，刘邦说以后的事儿她也不知道了。