科学现场调查：Science子刊揭秘: 癌细胞晋升生存能力的“内部交换机制”

6月6日，《Science Signaling》期刊发表一篇题为“Intercellular transmission of the unfolded protein response promotes survival and drug resistance in cancer cells”的文章，揭示了一种肿瘤细胞之间交流的内部机制。科学家们证实，这一机制会增强癌细胞的生存能力，从而提高它们对化疗药物的耐受性。

这一最新成果由加州大学圣地亚哥医学院教授、Moores癌症中心肿瘤免疫学家Maurizio Zanetti带领团队完成。他们发现，这一内部交流机制是导致肿瘤异质性的原因之一。

6年前，Maurizio Zanetti教授团队曾在《PNAS》期刊发表一篇文章表明，癌细胞利用一个内在机制——未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）与免疫细胞交流，特别是来源于骨髓的免疫细胞，向它们传递致瘤信息。

未折叠蛋白反应源于未折叠或者折叠错误的蛋白在内质网的累积，它会传递应激信号给细胞，引发一定的基因调控反应，以维持细胞的正常功能。但是一旦这类蛋白累积过多，内质网的功能会紊乱，这种应激反应会启动细胞凋亡程序。UPR往往可以决定细胞的生存或死亡。

6年后，在他们的新论文中，Zanetti和团队发现，癌细胞的这种交流机制似乎并不局限于骨髓细胞，癌细胞还会通过这一机制与同类细胞交流。

它们利用可传递的内质网应激反应（TERS）激活相邻癌细胞的Wnt信号。Wnt信号通路与多种癌症发生有关。

文章一作、Zanetti实验室成员Jeffrey J. Rodvold表示：“当面临营养缺乏或者紫杉醇、硼替佐米等化疗药物处理时，有过TERS经历的细胞会比其他细胞存活地更好。”

人类乳腺癌图像，其中红色标记的癌细胞已经表现出抗药性。

当将经历过内质网应激反应的癌细胞植入小鼠体内后，研究人员发现，小鼠体内的肿瘤生长迅速。这意味着，接受应激信号会增强癌细胞的生存能力。这种癌细胞之间的交流机制是它们对抗不利环境和药物治疗的重要方式。

我们的数据表明，传递性内质网应激是细胞内部交流的一种机制。我们知道，肿瘤细胞生存的环境较为贫瘠，缺乏营养和氧气。这种环境原则上应该限制肿瘤生长。但是，借助于应激反应的传播，肿瘤细胞会帮助临近细胞，应对不利环境，确保肿瘤得以发展和扩散。” Zanetti解释道。

更重要的是，这一最新研究可以解释其他科学团队先前的发现，即在一个遗传谱系中的单个肿瘤细胞却表现出不同的行为。换句话说，一些细胞因为应激反应获得更大的适应能力和生存能力，这是肿瘤异质性发生的一种方式，也是目前癌症治疗的主要障碍之一。这意味着，癌症基因组中的突变并不是肿瘤异质性的唯一来源。

Zanetti认为，科学家和医生需要考虑这些肿瘤细胞动力学变化，从而更好地了解肿瘤并找到有效的治疗方法。

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参考资料：Cancer cells send signals boosting survival and drug resistance in other cancer cells