干扰素Lambda治疗新冠临床成功启示录，老药也有春天

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从中和抗体，到注射液瑞德西韦，再到如今的新冠口服药，概念股轮番上阵，不断刺激着市场神经。

就在大家将更多目光放到口服药上之际，曾经没落的玩家——干扰素，又活跃了起来。

新冠疫情爆发之初，干扰素便被纳入新冠治疗的潜在方案中，但在3月20日之前，一直没有相关产品临床成功。

2月21日，Synairgen公布干扰素SNG001治疗新冠的III期试验结果失败后，公司股价直线跳水84.11%。

曾被视作game changer的SNG001折戟，不仅Synairgen遭受重击，也给整个干扰素家族蒙上了一层失利的阴影。

不过，药物研发的迷人之处就在于它的不可预测性，干扰素的转折点也在不经意间来到。

3月17日，Eiger公布长效干扰素对Lambda治疗新冠III期临床成功，最高可降低60%新冠死亡风险，公司股价随之大涨，4个交易日下来涨幅超60%。

对此，不少人感叹，治疗新冠，干扰素虽迟未到。

干扰素是个“有年头”的老药，在此前它几乎快要被世人遗忘，而这次新冠疫情使得这一老药有机会再次发光发热。

这也提醒我们，过了专利期的老药，悉心浇水，老药或许也能发新芽。

从3月9号开始，Eiger股价便开始连续上涨。聪明的投资者们，似乎已经嗅到了聚乙二醇干扰素Lambda（λ）胜利的气息。

的确如此。3月17日，Eiger便宣布了Lambda治疗新冠三期临床成功的结果。

在名为TOGETHER的研究中，Lambda显著降低了新冠的进展风险。

具体来看，在首次出现症状7天内接受治疗的新冠患者中，与安慰剂组相比，Lambda组的新冠相关住院或急诊风险降低了50%（主要终点）。

值得注意的是，当症状出现3天内使用Lambda治疗，临床观察到更高的获益，住院或死亡率降低60%。也就是说，越早使用Lambda治疗新冠效果越好，能够对超过一半的新冠患者有效。

仅从数据来看，这一药物要好于默沙东的口服药molnupiravir，其只能将住院或死亡风险降低30%（非头对头对比）。

虽然和辉瑞口服药Paxlovid相比，Lambda还是相形见绌。毕竟Paxlovid在出现症状后三天内服用，能将患者住院或死亡概率降低89%。

对比中和抗体，Lambda似乎也没有太大优势。腾盛博药的中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法，在对新冠肺炎患者的III期临床试验中，能降低患者80%的住院和死亡率。

但干扰素的作用机制和中和抗体、Paxlovid完全不同，理论上可以将干扰素与两者联用，发挥更强大的作用。

这要从各方的机制说起。干扰素主要通过与人体细胞表面的受体结合，诱导人体细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒的合成。简单来说，干扰素不直接对抗病毒，而是通过提升人体对抗新冠病毒的战斗力。

而不管是中和抗体还是Paxlovid，都是直接面对侵入人体的新冠病毒，进行相应的干扰或追杀，起到治疗效果。

由于作用对象是人的细胞，因而理论上来说，干扰素无惧新冠病毒变异，无论是德尔塔还是奥密克戎都是一样的打法。这一点，也让干扰素有成为其它治疗方案黄金搭档的可能。

Lambda的成功，或许会让不少人感到意外。

实际上，鉴于干扰素潜在的广谱抗病毒作用，在新冠疫情伊始干扰素治疗就被写入了诊疗方案。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第三版）》中写道 “可试用α- 干扰素”。

PS：目前发现的干扰素家族有三种类型，分别为I型干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-ω），II 型 IFN（IFN-γ）和 III 型 IFN（IFN-λ）。

但目前，尚未有α- 干扰素临床成功。就拿国内来说，三元基因在2021年第三季度报告中曾表示，人干扰素α1b防治新冠肺炎III期临床试验开始三期临床，并且还是国际多中心。但至今仍未有任何进展。

同为I型干扰素的β家族选手，则是接连遭受打击。

2020年12月，WHO的一项大规模试验结果呈现了消极的结论，在2050例接受干扰素-β1a治疗的患者中有243例死亡，对照组2050例中有216例死亡（比率比为1.16）。这项研究显示，干扰素对新冠患者并没有帮助。

这还没完。2022年2月21日，Synairgen宣布吸入型β干扰素SNG001治疗新冠的三期临床失败，公司股价一度跳水84.11%，市值约剩0.5亿英镑。

接连而来的失败，让干扰素对抗新冠病毒的能力受到了质疑。但好在干扰素家族家大业大，IFN-λ选手Lambda顶住了压力。

为何都是一家人，对于新冠的治疗作用却大不相同？

一方面，二者能够保护的位置不同，提供的保护时间也不一样。

《Biomed Rep》上的一项研究表明，IFN-λ在上呼吸道和下呼吸道中同时提供保护，且信号传导会导致 ISG（干扰素刺激基因）更持续的表达，以提供持久的保护力；I型干扰素只在上呼吸道提供保护，且保护更为短暂。

事实上，早在2018年针对流感病毒的一项临床试验就发现，I型干扰素可能无法穿透上气道黏膜，其抗病毒作用无论是鼻内还是全身应用都很差。

另一方面，二者副作用不同。

I 型干扰素会促进促炎细胞因子分泌和免疫细胞浸润而加剧疾病，即发生细胞因子风暴，最后可能新冠病毒没有击垮我们，却被自身强烈的免疫反应所击垮。

一项发表在Cell Host Microbe的研究发现，I 型干扰素使用不当，反而成为“双面杀手”。在一项对于小鼠的研究中发现，如果在新冠肺炎早期，病毒复制还未到达高峰前应用干扰素治疗，可以保护小鼠免受新冠病毒攻击；但是在新冠肺炎晚期，使用干扰素治疗会阻碍病毒清除并加重免疫反应。

而IFN-λ通过和上皮细胞、中性粒细胞上的 IFN受体结合，不仅不会引起验证，还能够在抑制病毒复制的同时，阻止“细胞因子风暴”的发展，从而使患者不会进展到重症。

虽然看上去作用相似，但一些细微的差异，也决定了干扰素不同家族成员的不同的命运。

实际上，干扰素是一款古老的品种，诞生于上世纪80年代。此前，干扰素在肝炎领域，占据重要的地位。

不过，经过几十年的发展，市面上诞生了一些疗效更突出、安全性更好的产品，干扰素市场逐渐萎缩。国外几大巨头的干扰素收入规模，近年来一直在下滑。

干扰素这一老药也在逐渐淡出人们的视野。一场突如其来的新冠疫情则改变了这款老药的命运，使得这款老药老树发新芽，展现出新的活力。

事实上，老药新用在国外已经什么新鲜事了。

1988年诺贝尔生理学与医学奖获得者詹姆斯布莱克，就曾说过“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，意思是研发新药最好的路就是从老药开始。

众所周知，新药研发要走过十年、十亿美元、10%成功率这条九死一生之路。而老药新用则要简单得多。

首先，老药已经在临床使用多年，其安全性已得到了充分证实；其次，老药已经过临床前测试、安全性评估，这会使得药物研发周期缩短；最后，由于老药已经过临床前验证，在研发投入上也会更少。

这次对抗新冠疫情战役中，老药新用更是发挥了不小的作用。

就拿Paxlovid来说，它是由一个3CL蛋白酶抑制剂和一个利托那韦组合而成。其中的辅药利托那韦便是一款老药，最早作为一个HIV病毒蛋白酶抑制剂而开发。在Paxlovid中，利托那韦起到了减缓3CL蛋白酶抑制剂代谢或分解的作用。

除了新冠药物，也有不少其他的老药新用了获得了重生，例如沙利度胺、利福昔明、二甲双胍等等。

其中最为人称道的应该就是西地那非，也就是民间俗称的“伟哥”的故事。

西地那非在上世纪80年代由辉瑞研发，最初是用于治疗心绞痛，遗憾的是在临床试验中西地那非并没有达到预期，1991年临床研究宣告失败。

但在回收受试者药物时，许多受试者不愿意交回剩余药品，辉瑞这才意外地发现，西地那非能够治疗男性勃起功能障碍。1998年3月，西地那非获批上市，成为了辉瑞的“重磅炸弹”药物。

而就在2021年，又有学者发论文称，发现西地那非或许有助于预防或治疗老年痴呆。时隔20年，西地那非这一老药又有可能再次获得新的用途。

回到国内来说，目前从“0”开始发现一个创新药仍然困难，那么不妨试试将目光放在老药身上。老药重新开发的性价比或许比创新药更高，悉心培育，老药或许也有春天。