肺栓塞的诊断和治疗进展
郭治彬 教授 主任医师 南昌大学第一附属医院心内科
一、概述：
1、定义：急性肺动脉栓塞(PE)是指内源性或外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。
肺栓塞的栓子包括血栓、脂肪、羊水、空气等，本文将要探讨的肺动脉血栓栓塞(pulmonarythromboembolism，PTE，简称肺栓塞)是指血栓堵塞肺动脉动脉或其分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。
2、临床意义：①发病率高-在心血管疾病中仅次于冠心病和高血压；②易漏诊及误诊-国内对肺栓塞的警惕性不高,正确诊断率低,漏诊率高达80%以上；③不经治疗死亡率高-可高达20%-30%,死亡率占全死亡原因的第三位,仅次于肿瘤和心肌梗死；④诊断明确并经过积极治疗者死亡率明显下降-可降至2-8% 。
3 、临床表现：症状多样无特异性。轻者2-3个肺段可无任何症状，重者15-16个肺段可发生休克或猝死。常见的临床症状有呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥等,它们可单独出现或共同表现。
胸痛有二种类型：胸膜性胸痛和心绞痛样胸痛。胸膜性胸痛较剧烈,部位明确,与呼吸运动有关,是肺栓塞的常见临床表现。这种疼痛是由于远端栓子刺激胸膜引起。有些患者表现为心绞痛样胸痛,呈胸骨后胸痛,疼痛性质不明确,可能与右室缺血有关。
二、肺栓塞的诊断：
1、肺栓塞可能发生的情况，如：（1）下肢无力、静脉曲张、不对称性下肢浮肿和血栓性V炎；（2）原有疾病发生突然变化，呼吸困难加重或外伤后呼吸困难、胸痛、咯血；（3）晕厥发作；（4）原因不明的呼吸困难；（5）不能解释的休克；（6）低热、血沉↑、黄疸 、紫绀等；（7）心力衰竭对洋地黄制剂反应不好；（8）X线胸片肺野有园形或楔形阴影；（9）肺扫描有血流灌注缺损；（10）“原因不明的肺A高压”及右室肥大等。
2、肺栓塞的确诊方法：（1）肺动脉造影术，（2）CT（螺旋CT或电子束CT）肺动脉造影（CTPA），（3）磁共振造影（MRA），（4）放射性核素肺通气/灌注显像，（5）超声心动图有PTE的直接征象。至少具有以上确诊检查方法中一项阳性结果。
3、急性高危肺栓塞的诊断：指出现血流动力学不稳定的急性肺栓塞，通常是大块PE,栓塞2个肺叶或以上，可猝死,须及时抢救。
血流动力学不稳定的明确定义：1）心脏骤停：需要心肺复苏；2）梗阻性休克：收缩压<90mmHg或足够的充盈状态下仍需要血管收缩药物帮助才能达到收缩压≥90mmHg；末端器官低灌注（精神状态改变、发冷、皮肤湿冷、少尿或无尿，血清乳酸增高）；3）持续性低血压：没有新发生的心律失常、低血容量或败血症的情况下，收缩压<90mmHg或下降≥40mmHg，持续超过15分钟。
4、栓塞性肺A高压的诊断
栓塞性肺A高压既可有急性肺栓塞病史，也可无急性过程，临床表现主要是劳力性呼吸困难，慢性干咳，发作性晕厥、声音嘶哑、反复咳血等。物理检查主要是肺A高压和肺心病体征：P2↑，右心性S3、S4，三尖瓣和肺A瓣区Sm，30%可闻及肺血管杂音，心衰的体征有脉速、颈V充盈、博动、肝大、浮肿等。
5、原有心肺疾病合并肺栓塞的诊断
表现：基础疾病加重，右心衰明显，对洋地黄反应不好、咯主、呼吸困难加重、其程度与基础心脏病不符。
三、鉴别诊断
1、肺炎
2、胸膜炎、PE胸水多为血性、量少,吸收快（1—2周）。
3、冠状A供血不足，PEⅡ、Ⅲ、AVF、V1—V4ST改变易和冠脉供血不足混淆，PE除上述改变外，电轴常右偏或SⅠQⅢTIII、肺型P 波，ECG在1-2周内好转，核素扫描无心肌灌注缺损或“再灌注”。
4、急性心梗
5、主A夹层
四、急性肺栓塞危险分层[2]
因危险分层与患者的预后和治疗方法的选择关系密切，故一旦急性肺栓塞被诊断，即应进行危险分层。分层可从以下几方面进行。
1、临床评估
1）．格式塔（gestalt）方法：整体直观评估。
2）．日内瓦预后评估指数：为8点（分）得分系统，有6个预后不良指标：癌瘤和低血压各为2分；心力衰竭、既往有深静脉血栓形成（DVT）、动脉低氧血症及血管多普勒检查证实有DVT各为1分。积分越多预后越不好。
2、右心室功能不全的评估
1）．体征方面：颈静脉充盈，三尖瓣反流性杂音及肺动脉瓣关闭音（P2）增强。
2）．心电图：呈SⅠQⅢTⅢ型，新的右束支传导阻滞，TV1-4倒置。以上心电图改变多反映大块肺栓塞引起的右心室扩张。
3）．胸部CT：肺动脉扩张，与左心室相比右心室增大。
4）．放射性核素肺灌注显像：核素肺灌注缺损占全部肺段数的30%或以上者，预测右心室运动机能减弱的敏感性为92%，小于30%者多无右心室运动机能减弱[3]。
5）．超声心动图：是分层和右心室功能不全评价的最重要技术方法。可见右心室扩张，右心室/左心室舒张内经比率＞1，右心室舒张末径＞30mm,右心室游离壁（特别是中段）运动机能减弱，右心室功能下降伴右心室后负荷增加和右心室搏出功下降，多普勒估测肺动脉收缩压升高(＞30mmHg)，三尖瓣返流速度＞2.8m/s，心室间隔左移，收缩期室间隔矛盾运动，左心室舒张充盈障碍（A/E比率＞1）等[4]。急性肺栓塞有以上一项（不包括左心室舒张充盈障碍）即可诊断急性右心室功能不全。
3、生物标记物：对并发休克的患者已无危险分层意义，而对无休克的患者肌钙蛋白与前-B型利钠肽和B型利钠肽（BNP）有分层价值。肌钙蛋白和B型利钠肽正常者多无右心室功能不全，而升高者右心室功能可以正常，也可以不正常[5]。有人报道，BNP＞90pg/ml高度提示右心室功能不全。
4、解剖学：在CT扫描上呈“马鞍状”或近端大的肺栓塞。
五、急性肺栓塞的诊疗流程：
对于临床高度怀疑肺栓塞，或基本可以肯定是急性肺栓塞的患者，首先要确认该患者的血流动力学是否稳定，然后根据血流动力学情况，分别采取不同的诊断和治疗程序。
高危急性肺栓塞的病理机制核心是右室衰竭，右室功能下降使得左室前负荷下降，心脏排出量下降，出现血流动力学不稳的表现：持续性低血压，继之梗阻性休克，最终导致死亡。因此，诊断流程中，应突出对右室功能的评估。由于床旁心超的可行性强，因此对于高危患者的诊断，应优先考虑床旁经胸心超进行右室功能的判定，观察该患者是否存在右心室负荷过重、右心室扩大或是肺动脉高压之类的表现。
一旦确认存在，那么肺栓塞的诊断基本确立，肺栓塞治疗就可以启动了；如果患者不存在上述情况，那么该患者基本上就可以排除肺栓塞，心超判定无右室功能不全的患者可以不进行CTPA，换言之，没有右室功能不全却出现血流动力学障碍的患者，肺栓塞引起的的可能性下降，应寻找其他导致血流动力学障碍的原因。
当确定了患者处于血液动力学不稳定的状态时，我们首先要确认该患者是否有生命危险，是否需要采取急救措施稳定血液动力学，能否做肺动脉CT血管造影（CTPA）。对于血液动力学不稳定的患者，如果条件允许可以考虑做CTPA，如果条件不允许，我们就先稳定该类患者的血液动力学。
如果患者的血液动力学处于稳定状态，就可以按照规定程序进行下一步的检查，也就是评估该患者的临床可能性有多大。如果患者是临床高度可能，就不需要查D-二聚体，直接做CTPA就可以了；如果患者是低度或者中度临床可能性，下一步就要先查D-二聚体，血浆D-二聚体为交联纤维蛋白降解产物,急性PE或DVT时用定量ELISA法检测,诊断的敏感性>99%。
PE或DVT时,D二聚体多大于500μg/L,D二聚体<500μg/l可以除外pe>
六、治疗：
肺栓塞的治疗目的是使患者渡过危急期，缓解栓塞和防止再发；尽可能恢复和维持足够的循环血量和组织供O2。对大块肺栓塞或急性肺心病患者的治疗包括吸O2，缓解肺血管痉挛、抗休克、抗心律失常、溶栓、抗凝及外科手术。对慢性栓塞性肺A高压和慢性肺心病患者，治疗主要包括阻断栓子来源、防止再栓塞、降低肺A压和改善肺功能等。
（一）急性肺栓塞的治疗
1、急救措施：①保暖、吸O2、镇静、止痛、必要时给玛啡、杜冷丁、可待因、预防感染；②防止迷走神经张力过高引起的肺血管痉挛和冠脉痉挛，阿托品0.5-1mg，1-4小时可重复一次；③治疗急性右心衰：小量西地兰利尿，立其丁，心排低时，用异丙1-2mg 5%gs500mg,可降肺循环阻力，增加心排。④抗休克；扩容补液，维持中心静脉压在15-18cmH2O左右，根据需要，适当使用去甲肾上腺素维持血压。⑤改善呼吸；氨茶碱等。
2、溶栓治疗:
（1）适应症：1）确定诊断为急性肺栓塞，溶栓治疗才能实施。2）大面积急性肺栓塞（>2个肺叶主管）应溶栓治疗。3）高危急性肺栓塞。4）血压正常而右心室功能不全的次大块肺栓塞，是否给予溶栓治疗意见尚不一致[8]。次大面积急性肺栓塞，安全性较高时可考虑溶栓；5）原有心肺疾患的次大块肺栓塞伴循环衰竭。
（2）绝对禁忌证：活动性内出血，近期的自发性颅内出血 。
（3）相对禁忌证：大手术、分娩、器官活检或不能压迫的血管穿刺史(10天内)，2月内缺血性中风，10天内胃肠道出血，15天内严重外伤，1月内神经外科或眼科手术，控制不好的重度高血压(收缩压>180mmHg,舒张压>110mmHg)，近期心肺复苏，血小板<100,000/mm3>
（4）溶栓治疗时间窗：溶栓的时间窗为症状发作后2周内,2周以上者也可能有效。
（5）国内常用的溶栓方案为：①尿激酶 2万IU/kg, 2小时静脉滴注；②rt-PA50-100mg 2小时静脉滴注。用法：
1） rt-PA: rt-PA10mg静注后，2h内持续静液rt-PA 90mg，根据APTT回缩至正常对照的1.5-2.5倍时，静滴肝素500-1000u/h或低分子肝素0.3-0.6ml皮下注射 12h×5-7天，停肝素前3天，用华法令，至少6月。
2）UK 2小时法：UK 2万U/kg 100mlN.S持续静滴 2h，其后肝素及华法气令同上。UK小剂量法：UK25-30万U 静滴×3-7天，其后肝素及华法令同上。
（6）有栓溶禁忌及家属拒绝溶栓者，可用肝素500-1000u/h×24h×5-7天，或低分子肝素0.3-0.6ml及皮下注射×3-7天，华法令抗凝治疗。
3、抗凝治疗：
急性肺栓塞具有非常高的致死率，抗凝治疗是肺栓塞治疗的基石。所有疑似肺栓塞患者，即使还没有明确诊断，就应该开始抗凝。抗凝治疗启动越早越好。不论患者是高危、中危还是低危，不论血液动力学是否稳定，只要临床高度怀疑或者是已经做出诊断，都应马上启动抗凝治疗，目的是防止因为血栓延展再发生肺栓塞，甚至导致死亡。
抗凝禁忌症：血小板减少、活动出血、凝血功能障碍、严重未控制高血压、近期手术者等。
（1）抗凝疗程：抗凝时程取决于临床事件的类型和并存的危险因素。有暂时或可逆危险因子(例如继发于外科或创伤后的血栓)的病人,抗凝治疗3-6个月。对第一次发作后无诱发危险因素的特发性静脉血栓栓塞,抗凝治疗至少6个月。对于恶性肿瘤或复发静脉血栓栓塞应进行无限期抗凝治疗(>2年)。所有患者抗凝治疗的疗程至少3个月。
（2）选药：新型口服抗凝药（NOAC）在与传统抗凝药——肝素 华法林的对照中，几乎所有的试验都证明了NOAC作为初始治疗或是维持治疗，与传统抗凝药物的效果至少相当，甚至效果更好，也更方便和安全。最新指南基于循证医学证据，对抗凝治疗进行了新的推荐和修改，把NOAC作为肺栓塞治疗的首选药物（I类推荐，A级证据），当NOAC不能使用时，才考虑使用华法林。NOAC和华法林都是一级推荐，但NOAC排在华法林前面。
（3）抗凝治疗注意事项：
抗凝治疗可防止肺栓塞发展和再发,靠自身纤溶机制溶解已存在的血栓。抗凝治疗1-4周,肺动脉血块完全溶解者为25％,４个月后为50％。常用的抗凝药物有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华法令。急性肺栓塞的UFH抗凝治疗,其用量须足以使部分促凝血酶原激酶激活时间(aPTT)延长至对照值的1.5-2.5倍(相当于0.3～0.6抗-Xa因子活性的血浆肝素水平)。
在无低血压、休克和右心功能不全的肺栓塞病人可用LMWH代替UFH,但大块肺栓塞不能替代,因为在LMWH治疗肺栓塞的试验中未包括这些病人。对于临床中度或高度怀疑肺栓塞的病人,应即刻静脉使用肝素。先给予负荷量5,000-10,000U静脉注射,然后800-1250U/h或15-20U/kg/h持续静点。
给药速度根据体重调整,目标aPTT是对照值的1.5～2.5倍。剂量调整方法见后附。使用不同方法测得的aPTT有变异,所以每个实验室应根据使用的方法确定aPTT的范围。在一些情况下,aPTT不能反映肝素用量,应测抗Xa因子活性。
按体重调整的肝素使用方案：
aPTT监测时间按以下时间间隔进行：开始肝素后4-6小时,然后调整剂量；初次剂量调整后4-6；治疗第一个24小时按上表进行；以后每日一次,但剂量不足时(aPTT<1.5倍),增加剂量后4-6小时重复检测。aPTT过于延长与出血相关。但应用肝素时出血并不多见,除非进行介入操作、局部损伤或有血液学异常,LMWH同样如此。
肝素导致的血小板减少症是肝素治疗的另一副作用。该血小板减少症有两种类型：早期出现者常发生于治疗后4-7天,可逆,呈良性经过,使用普通肝素的病人发生率约1-2%(血小板低于正常值或血小板计数下降>50%)。可能是肝素对血小板的直接作用,无严重后果。
第二种情况多发生于治疗的5-15天,发生率近0.1%-0.2%,是由抗血小板4因子-肝素复合物抗体IgG免疫介导的；有时伴动静脉血栓形成,导致死亡或肢体坏死等严重并发症。因此,肝素治疗中应监测血小板数量,血小板突然不名原因的低于10万/UL或下降30%以上,此时必须小心。停用肝素后10天血小板逐步上升,治疗过程中应每两天测血小板数量。
LMWH是替代UFH的选择之一。皮下注射LMWH后,生物利用度高达90%(UFH为40%),这与其血浆蛋白(包括血小板4因子、纤维联结蛋白、玻璃联结蛋白及vW因子)亲和力弱有关。LMWH与这些蛋白结合能竞争性抑制与AT-Ⅲ的结合,同时会促进血小板聚集,削弱其抗凝作用。
LMWH产生的抗凝作用预测性好,因此不需要严密监测aPTT和反复剂量调整,可方便地皮下注射给药。UFH和LMWH在非大块肺栓塞的治疗试验表明,两类药物静脉血栓栓塞复发率、出血和死亡率无差异。LMWH可缩短住院日及提高病人的生活质量。
如果肺栓塞发生在术后,大手术后12～24小时内不能使用肝素。如果手术部位仍有出血,治疗应进一步延迟。肝素不必静推,剂量应适度低于常规剂量。开始治疗4小时后测aPTT。如果病人有高度出血危险,应放置静脉滤网。肝素治疗的第一或第二天开始口服抗凝剂。起始剂量为每天华法令2～3mg,根据INR调整剂量。
负荷剂量并不比维持剂量能更快达目标INR(2.0～3.0),反而有害,因为与其它抗凝因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)相比,蛋白C和S半衰期更短,可引起暂时性高凝状态。因此,必须合并应用肝素4-5天,至INR达治疗水平至少2天。
INR达治疗水平前,每天应监测INR,治疗前2周每周监测2次,其后根据INR达稳定的情况每周1次或更少。长期治疗者,每4周监测一次。有效治疗应使INR达2.0～3.0。INR3～4.5时,静脉血栓栓塞复发并不减少而出血并发症增加4倍。
口服抗凝剂最常见并发症是出血,其危险同抗凝强度有关。有足够证据表明INR大于3.0时出血更常见。高龄病人容易出血。出血常在治疗早期发生,尤其合并肿瘤、胃肠道溃疡、脑动脉瘤时。如果临床需要可停药,口服或注射维生素K拮抗。如果病人严重出血,应静脉注射维生素K和新鲜血浆或凝血酶原复合物。
口服抗凝剂治疗期间须行外科手术的患者,是否中止抗凝或调整抗凝剂量要权衡出血风险和抗凝获益。可根据病人的具体情况,采用以下策略：①手术前中止华法令3-5天,使INR回到正常水平,术后再开始抗凝治疗；②降低华法令剂量,手术期间维持INR在亚治疗水平；③中止华法令,术前和术后使用肝素抗凝(推荐使用LMWH)直到重新开始华法令治疗。
INR过高应减少或停服华法令，可按以下公式推算减药后的INR值：[（INR下降＝0．4＋（3．1×华法令剂量减少的%））
4、外科手术治疗
（1）肺A血栓摘除
（2）下腔V阻断术： 股V、下腔V结扎术
（3）下腔V滤器：
植入下腔静脉滤器，应严格掌握滤器植入的适应证。其主要的适应证是：1）抗凝治疗绝对禁忌证；2）有效抗凝下肺栓塞复发[10]。
（4）经肺动脉导管碎解和抽吸血栓： 主要适用于溶栓治疗禁忌证者。
栓塞性肺A高压治疗
1．抗凝 华法令6月；
2．血管扩张剂 心痛定，α-受体阻滞剂，潘生丁等；
3．心衰治疗；
4．球囊扩张治疗；
5．动脉内膜血栓切除术。
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