乳腺癌发现新靶点，与25%死亡相关的三阴性患者添生机
科学家发现新靶点，乳腺癌扩散、转移有望得到遏制。冷泉港实验室（GSHL）科学家们近期发现了一种 RNA 调控基因片段，可能与乳腺癌的扩散相关。研究人员在动物实验中敲掉了这一靶向 RNA，减少了肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在Nature子刊上。
事实上，早在 2016 年，Nature子刊就对 GSHL 的教授兼研究总监 David Spector 团队的相关研究做过报道。当时他们就发现了数十种 RNA 分子，在乳腺癌细胞中比同类非癌细胞中更加普遍。这些 RNA 都是长非编码 RNA（IncRNA），也就是不编码蛋白质的 RNA 分子，主要在细胞内部起调节作用。
此番报道的，是针对 RNA 25（MaTAR 25）如何影响小鼠乳腺癌细胞的研究结果。
Spector 实验室研究生 Kung-Chi Chang 通过实验发现，MaTAR 25 以多种方式促进了癌症的发展，包括：促进癌细胞生长、迁移、侵袭组织。敲掉 MaTAR 25后，研究取得了惊人的效果。
据研究者介绍，不仅肿瘤细胞大量坏死，肺转移也明显减少了。“这的确给了我们一些非常令人兴奋的数据，即该 RNA 分子具有作为治疗靶标的潜力。”
Spector 团队还发现，MaTAR 25 人类直系同源物 LINC01271 与乳腺癌肿瘤中更具侵略性的经相关。目前，他们正在研究敲掉 LINC01271 对人源乳腺癌模型中的肿瘤生长和转移的影响。
乳腺癌是女性常见癌种。尽管近 20 年来，乳腺癌的早期治愈率已经达到 90% 以上，死亡率也在持续降低，但是，该病即便是在美国，也是导致女性死亡第二大癌种。2020 年，美国预计有超过 4 万人死于这一疾病，占到了女性癌症死亡总数的 15%。患者的复发和转移都是主要致死原因。
同时，众多亚型中，仍有三阴性（ER-，PR-，HER2-)等没有有效的治疗靶点。从这个意义上讲，新靶点的发现具有重大意义。
新靶点为三阴性等亚型提供更多选择
在实验中，为了敲掉 MaTAR 25，研究人员涉及了一个核酸片段，也就是反义寡核苷酸（ASO），一旦与 RNA 结合就会促使细胞产生一种酶，可以破坏掉 IncRNA。在实验中，研究人员将这种分子注射到小鼠血液中，ASO 可以达到肿瘤细胞，溶解掉大部分 MaTAR 25。
研究人员发现，在高浸润性 4T1 三阴乳腺癌细胞中，敲掉 MaTAR 25 基因（KO）的细胞，使细胞增殖、转移、侵袭都减少了。与之对照，移植到 BALB / c 小鼠乳腺脂肪垫中的 KO 细胞，肿瘤生长显著降低。
荧光素酶标记的 MaTAR 25 KO 细胞的尾静脉注射显示，归巢到肺部减少，转移性结节明显减少。
补充研究中，MMTV-Neu-NDL（HER2亚型）小鼠模型中，敲掉 MaTAR 25 的细胞，也阻碍了肿瘤生长，减少了肺转移。
这些都指向，敲掉 MaTAR 25 会损害乳腺癌细胞的生长和转移。
为了促进上述成果转化到人类的临床应用，研究人员还对 MaTAR 25 的人类直系同源基因进行确认。发现 LINC01271 与 MaTAR25 有相同的转录方向，且其异位表达，可以挽救敲掉MaTAR 25细胞的增殖表型。同时，也证实了 LINC01271 与 PURB 抗体的特异性相互作用，以及与乳腺癌的不良预后有关等。
这也意味着，LINC01271 是改变乳腺癌进展的潜在治疗靶点。
乳腺癌亚型较多，分类方法也较多。按照病理学表征划分，最常见的乳腺癌是导管癌，占到所有乳腺癌患者的 75% 左右。这类乳腺癌又可细分为非侵入性导管原位癌（DCIS）和侵入性导管癌（IDC）。
浸润性乳腺癌，按照雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)的水平，又可以划分为 4 个亚型。
在传统的病理学表征和免疫组化（IHC）分析可检测到的雌激素受体(HR)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体 2(HER2)等蛋白标志物之外，其他评估基因组重组以及分子表达的研究，也为乳腺癌发生发展提供了进一步的遗传学解释。
按照这一理论，乳腺癌又被分为 6 种主要分子亚型——管腔 A、腔 B、HER2 富集，三阴性/基底样，正常样和 claudin-low，每种亚型表现出不同的表型和分子特征，并且具有明显的临床结果。
目前治疗乳腺癌的靶点主要是 HER2、VEGF、EGFR、BRCA、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6 等。其中针对三阴性，也就是 HR、PR 以及 HER2 均为阴性的乳腺癌疗法却很少。2017 年数据显示，此类患者只有 10% 左右，却与 25% 的死亡有关。新靶点的发现，将为此类患者提供更多救治机会。
更多肿瘤新疗法将面世
Spector 团队分析，敲掉 MaTAR 25 对乳腺癌肿瘤细胞的控制，主要是通过与富含嘌呤的元素结合蛋白 B（PURB)相互作用，并与其下游靶基因 tensin 1（Tns1）关联，来发挥作用的。
Tns1 有助于细胞骨架和外部基质的连接，是影响细胞运动和生长调节的通路。MaTAR 25 的缺失，导致 Tns1 减少，进而导致肌动蛋白细胞骨架的重组，以及粘着斑和微绒毛的减少。
这一系列连锁反应，也最终导致了肿瘤细胞的坏死。
在 Spector 团队的研究中，MaTAR 25 和 LINC01271 都不是个案。
近年来，大规模的全基因研究表明，缺乏蛋白编码能力的人和小鼠基因组可以转录成千上万的 RNA，特别是长度在 200 个核苷酸以上的长非编码 RNA，也就是 IncRNA，已被建议在各种生物过程中发挥关键作用。
其中，IncRNA 表达失调与包括神经肌肉疾病、发育迟缓、神经退行性疾病、癌症等相关。除了 MaTAR 25，还有多种 Inc RNA，作为调控分子，通过不同机制参与了乳腺癌发展和转移进程。
如：HOTAIR 可以改变 Polycomb Repressing Complex 2（PRC2）的定位模式和组蛋白甲基化，从而调节乳腺癌细胞中的基因表达。
乳腺癌抗雌激素耐药性 4（BCAR4）可以控制 GLI 家族锌指2（GLI2）基因表达来促进癌细胞转移。在小鼠模型中，通过锁定核酸 LNA 来攻击 BCAR4，可显著影响癌细胞的侵袭，减少肺转移。
在早期针对 Malat1 基因的研究中，敲掉Malat1后，原发性乳腺肿瘤的分化和转移的显着减少。
此外，在此前研究中，科学家还发现，除了调节转录，lncRNA 还可以通过发挥其他调节作用，来影响癌症。如：lncRNA PVT1 可调节乳腺癌细胞中 Myc 蛋白的稳定性，促进癌细胞发展。
在此番发布成果的研究中，Spector 团队就针对 30 个未鉴定过的靶点进行了研究，涉及 MaTARs 1-30。