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查理五世幾乎是在戰爭中度過了一生。他先後同土耳其、法國以及德國新教諸侯打過仗。儘管在軍事和外交上取得了一些成就，然而建立世界天主教帝國的夢想難以實現。1555年，戎馬疲憊、盛年早衰的查理五世，把西班牙、尼德蘭、美洲殖民地以及意大利的領地交給他的兒子腓力二世(1555一1598年)。
腓力是一個不學無術、鼠目寸光、剛俊自用的凡夫俗子，然而，對天主教的原則和專制政權的力覺卻深信不疑。因此他對現實生活的挑戰，惶惑不解，對異端教徒的反抗深惡痛絕。他甚至宣稱，與其有異端教徒的臣民，不如完全沒有臣民。但是嚴酷的事實迫使他不得不承認:異端的精神促進了貿易的繁榮。
腓力二世放棄了托勒多城華麗的宮殿，而在卡斯提荒漠貧瘠的高原小城馬德里營建新都。他在國內的統治主要依靠專制政府的官僚和宗教裁判所的血腥鎮壓。腓力二世曾頒佈一系列迫害摩里斯哥人的法令，對秘密堅持舊信仰的摩里斯哥人採取嚴厲的鎮壓措施，兇殘地襲擊他們，交付宗教裁判所審判他們，迫使他們放棄本民族的語言、信仰和風俗。摩里斯哥人的處境困難，生命財產全無保障，被迫於1568年舉行起義，提出了“捍衞哈里發政權”的口號。這次起義遭到政府軍的血腥鎮壓。參加起義的摩里斯哥人，男人統統被殺，婦女和兒童被賣為奴，其他倖存者則被趕至卡斯提的貧瘠地區，掙扎在死亡線上。宗教裁判所對那些暗中信仰伊斯蘭教的人，則以“背扳真正信仰”為山，成批地處以火刑，將摩里斯哥人活活燒死。這些倒行逆施實際上是腓力三世時期驅逐摩蜘哥人的序幕。
對外政策方面，腓力二世依然繼承查理建立世界天主教帝國的幻想，竭力推行霸權政策。
首先，對英國展開了長期的鬥爭。1554年在腓力即位之前，由查理精心安排，使腓力與英國女王都鐸朝瑪利結婚。其政治目的是聯合兩國的力量，反對英國的宗教改革，恢復天主教勢力，繼續推行建立世界天主教帝國的政策。但事與願違，1558年瑪利去世。兩國在尼德蘭的利害衝突和在海上的激烈競爭使國家關係益趨惡化。尼德蘭爭取獨立的戰爭得到英國的支持。英國海盜和皇家海軍不斷劫掠西班牙海岸，搶劫由美洲返回的滿載金銀物資的西班牙船隊。
西英兩國的矛盾越來越激化，一次大規模的武裝衝突勢不可免。1581年腓力二世吞併了葡萄牙及其殖民地，國力有所增強。西班牙開始扶持英國的天主教反對派，陰謀推翻伊麗莎白女王，把信奉天主教的蘇格蘭女王斯圖亞特朝的瑪利扶上英國寶座。可是，在1587年陰謀敗露，瑪利被斬首。從此以後，西英兩國的矛盾更加尖鋭，大有山雨欲來之勢。
1587年英國派出艦隊突襲加的斯港，消滅了西班牙的一部分艦隊，這就使兩國的武裝衝突公開化了。西班牙在積極備戰，裝備了一個龐大的艦隊。1588年7月，艦隊從科倫那啓航，開往英國。這支艦隊擁有一百多隻大船，自以為穩操勝券，故名“無敵艦隊”。它耀武揚威地向英國開去。但是激戰的結果，卻是“無敵艦隊”的全軍覆滅。這個事件成為西班牙海上霸權衰落和英國海上霸權勢力抬頭的轉折點。
與此同時，腓力二世還派兵干涉法國內戰。1589年8月法王亨利三世(1574—1589年)被刺身死，瓦洛亞王朝無嗣告終。王位轉到亨利·波旁之手。而亨利·波旁是雨格諾教派的首領。西班牙不願承認他為法國國王。恰恰由於西班牙的干涉，反而使法國大多數人把亨利看作民族政權的代表和法國利益的捍衞者。後來亨利改奉天主教，受到巴黎天主教聯盟的歡迎。西班牙的干涉宣告失敗。
西班牙與土耳其的鬥爭也沒有取得多少成果。土耳其在巴爾幹和地中海上的擴張，直接威脅西班牙在意大利的領地。1564年土耳其人圍攻馬耳他島，西班牙費了很大力氣才解除了馬耳他之圍。1571年西班牙與威尼斯的聯合艦隊，在唐·約翰親王的統率下，于勒頒多海戰中重創土耳其艦隊。土耳其人雖然在海上受挫，但在陸上又攻佔了突尼斯。這就使西班牙的海上勝利黯然失色。
腓力二世的對外政策屢遭失敗，建立世界天主教帝國的計劃徹底破產。西班牙的海上實力已經削弱，尼德蘭北方行省脱離西班牙而獨立。國庫空虛，財源枯竭，國家陷入嚴重的經濟衰落之中。