萬曆十年（1582年）六月二十日，內閣首輔張居正病逝，萬曆帝朱翊鈞悲痛不已，輟朝、贈上柱國，諡號“文忠”。
生前顯貴，死後哀榮——用來概括此時的張居正恰當不過，在偌大的萬曆朝，他權傾朝野、榮寵無比，死後又有此尊諡，這對於“修身、齊家、治國、平天下”為奮鬥目標的文人而言，無疑是死而無憾的。但是這樣的哀榮，卻僅僅只持續了四天。在張居正死後的第四天，以御史雷士幀等七名言官彈劾張居正舉薦的潘晟為肇始，很快矛頭便直指已經去世的張居正。
張居正也隨即被明神宗朱翊鈞抄家，削其職銜，家人被流徒。
至此一代改革家、內閣首輔身死名滅。對於這樣的結局，同僚海瑞稱他“工於謀國，拙於謀身”，以為只是張居正不善於謀劃身邊事才導致的這種結局。事實上，對於張居正而言，他的結局如此，又何止是簡單的“拙於謀身”四字，更多的則是他在對待同僚、權利之上的陰謀、排除異己、玩弄權術這等循吏之舉。
在萬曆初年，張居正雖然入閣充任閣僚，但當時的內閣首輔為高拱。高拱此前曾經為張居正的上官，因此二人之間既有同僚之誼，也算有師徒之情。
在嘉靖皇帝朱厚熜去世之後，朱載垕繼位。作為帝師的高拱、張居正也終於“守得雲開見月明”，先後晉身為大學士、入閣。但即便是入閣，這內閣首輔之位也只有一個，恰恰高拱又身為前輩，自然也便當仁不讓，張居正也只得屈居其後。這樣的處境，顯然不是張居正所願。他是循吏，他希冀能夠大刀闊斧的進行改革，但高拱內閣首輔在一日，他便必須有所節制。但是很快這種局面，便因為明穆宗的去世被打破。
1572年，穆宗去世，臨終之前由於萬曆帝年不過10歲，因此便託孤高拱、張居正、高儀。高儀時任文淵閣大學士，並無爭勝之心，如此一來，朝政大事也都由高拱、張居正署理。俗話説一山難容二虎，更不用説這朝堂之上，很快張居正便依靠與司禮監掌印太監馮保的聯盟關係，對高拱實現了壓制。
萬曆元年，在張居正的授意之下户科給事中曹仲平上疏彈劾高拱，其奏疏中直陳高拱十宗大罪。針鋒相對之下，高拱自然不會相讓，便授意御史張集上奏請求擴大首輔權利，並對司禮監太監進行削權，而張居正對於這樣的一個良策，表明上表達了贊同，背地裏卻將此事告知了馮保，作為司禮監掌印太監，手握批紅意見的他自然不會同意，因此批覆“照舊制行”。並不甘心的高拱面對這番答覆，口不擇言：皇上只有十歲，哪能裁決政事呢？
這句話在現在看來，並無不妥，但在講究綱常的封建王朝實乃是大不敬、悖逆之語。因此，張居正瞅準機會，授意馮保告訴了萬曆帝，最終在李太后決定之下，由張居正策劃、馮保實施了一場“爭內閣首輔之位”的鬥爭，以張居正的勝利宣告結束。
隨後，張居正被委任為內閣首輔，面對這樣的局面高拱無奈只得向萬曆帝提出告老還鄉。在高拱提出告老還鄉之時，張居正還假意“千般挽留”，但真正的殺心也一步步的指向高拱。張居正在這場爭權之中，要的不僅僅是內閣首輔之位，更是高拱的性命。
1572年一個平常的日子，一個太監攜帶馮保所交的利刃衝向萬曆帝。此人的結果，自然是被捆縛，而早就得到授意的太監更是“坦言”乃是受高拱指示，前來刺殺皇帝。於是，一系列的“同謀”被牽連出來，而高拱的處境已是岌岌可危，一旦認定罪名，他無疑將會是一個身死名滅、家族被誅的結局，好在這個轟動朝野的“王大臣案”在楊博、左都御史葛守禮等人的堅持下，被公開審理。
而這場大案的走向也在公開審理之下，走向事實真相。作為皇帝的萬曆帝雖然年齡幼小，但顯然也想知道真相，便命令錦衣衞左都督朱希孝會同審理。作為直屬皇帝的錦衣衞自然不留情面，嚴刑拷打之下王大臣（也就是攜帶匕首的太監）挨不過：“你們讓我説高閣老指示的，為何有如此嚴刑拷打！”事情發展到這裏誰是主謀其實已經明朗，朱希孝更將他所謂的同謀招來，王大臣竟也不認識。
張居正害怕事情泄露，只得匆匆將王大臣處決，受害者高拱也得以苟全。若説這樣的構陷首輔，為拙於謀身的話，恐怕海瑞自己都難以圓説。事實上，我們並不否認張居正以及張居正改革，通過考成法、一條鞭法所帶來的明朝氣象。但就其為人而言，張居正為達目的、不擇手段的做法，顯然也絕非君子所為。而且在抄沒其家時，發現了大量的黃金、珠寶等贓物，也都像是鏡子一般，讓萬曆帝誅殺他變得有法可依，讓張居正的被抄家變得罪有應得。