知乎日報：胰島素 從“純天然”到“轉基因”

　　胰島素的發現，是人類在糖尿病治療領域取得的突破性進展。

　　在此之前，糖尿病還是一種不治之症，正不由分説地剝奪着患者的健康與生命。除了主張嚴格限食，醫生對此束手無策，不少患者甚至死於限食帶來的嚴重營養不良。

　　一、“純天然”：動物胰島素

　　轉機發生在 1921 年，加拿大醫生 Banting 和他的助手 Best 從狗的胰腺中提取胰島素，次年成功應用於糖尿病患者，取得“肉白骨、起死人”般的神奇療效，整個醫學界為之轟動。

　　1923 年，Banting 被授予諾貝爾生理學或醫學獎，從發明到獲獎，時間不到兩年，創造了諾獎史上“前無古人、後無來者”的最短記錄。

　　當時，胰島素都是從豬、牛等家畜的胰腺中提取而得，可謂“純天然綠色藥物”。

　　但是，每噸動物胰腺中能提取的胰島素不到 5 克，產量太低，價格昂貴，遠不能滿足廣大糖尿病患者的用藥需求。

　　另外，與人胰島素相比，動物胰島素在氨基酸組成和結構上存在細微差別。作為一種外來異體物質，會受到人體免疫系統的排斥，造成藥物抵抗、效價降低。

　　再加之提純工藝水平有限，難免摻入雜質，可能導致部分患者出現過敏反應，甚至引起動物傳媒感染。

　　二、“轉基因”：生物合成人胰島素

　　如何得到與人類自身一致的人胰島素?如何批量、廉價的生產胰島素?為了解決這些難題，科學家一直進行着不懈努力。

　　1955 年，美國化學家 Sange 通過“敲碎”胰島素、並對“碎片”進行分析和鑑定，終於搞清楚胰島素的氨基酸排列順序，他也因此獲得 1958 年度的諾貝爾化學獎。

　　1965 年，中國科學家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰島素，開啓了人工合成胰島素的新紀元。

　　到了上世紀 80 年代初，丹麥、德國等國的藥企已開始市場化批量生產人胰島素。

　　但是，這種通過化學合成法得到的人胰島素，由於成本很高，藥源依然匱乏，價格仍居高不下。直到上世紀 80 年代基因重組技術的成熟，難題這才得到圓滿解決。

　　辦法就是“轉基因”。

　　將人類胰島素基因植入到細菌的基因中，如大腸桿菌或酵母菌，然後大量繁殖細菌，收集細菌所分泌的“人胰島素”。

　　由於細菌的繁殖呈指數級增長，一個轉基因細菌在短短几小時後就能產生上百萬的後代，這意味着人們能夠以很低的成本獲得幾乎無限量的人胰島素。

　　三、“再加工”：人胰島素類似物

　　胰島素合成方式上的重大飛躍，惠及了數以億計的糖尿病患者。而且，科技的發展從未停下腳步。

　　上世紀末，科學家通過改變人胰島素的氨基酸序列和結構，研製出能更好模仿人體生理胰島素分泌特點的“胰島素類似物”，這也被稱為繼動物胰島素、生物合成人胰島素之後的“第三代胰島素”。

　　也許有人會覺得奇怪，為什麼對人類自己的胰島素還要進行再加工?胰島素類似物怎麼會比我們的“原裝”胰島素更適應人?

　　這要從胰島素的分泌模式説起。

　　1. 超短效胰島素

　　生理狀態下，為了應對進餐後的血糖升高，人體的胰腺會立刻分泌胰島素進入血液，即時發揮降糖作用。而皮下注射胰島素與之相比，會有一個延遲的時間差。

　　具體説來，胰島素經皮下注射後，開始是以六聚體的形式存在，逐漸解離為二聚體、單體，在組織間隙中擴散，最後進入血液發揮生理作用。

　　從注射到起效，整個過程大約需要 30 分鐘。這就要求糖尿病患者在進餐前半小時提前注射胰島素，否則，胰島素就無法在正確時間和地點發揮降糖效應。

　　這就好比千辛萬苦修築防洪堤壩，而洪峯卻在人們嚴防死守地點的上游早早到達，結果很容易造成潰壩，良田化為澤國。不僅餐後血糖明顯升高，更為嚴重的是，在另一個時間點又會誘發低血糖的發生。

　　提前注射胰島素，遠不是聽上去那麼簡單。打針之後到進餐，每次掐準 30 分鐘並非易事，尤其是在焦急、繁忙狀態或旅行、赴宴等外出場合。

　　而對於一些老年人、心不在焉或粗心的職場人，有時在進餐前甚至壓根記不起自己有沒有提前打過胰島素，這給疾病控制帶來嚴重隱患。

　　上世紀 90 年代，科學家們終於找到了解決辦法：在保留胰島素活性的基礎上，通過改變氨基酸組成和空間結構，促進胰島素的解聚和吸收，實現注射後快速起效。

　　例如，將人胰島素的 B28 位脯氨酸和 B29 位賴氨酸調換位置，所得到的產物“賴脯胰島素”，能夠減少單體間的非極性接觸，改變了人胰島素的自發聚合特性，從而易於解離。

　　又如，將人胰島素 B28 位脯氨酸由天門冬氨酸代替，得到新產物“門冬胰島素”，能夠利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或二聚體的自我聚集，同樣起到迅速吸收的目的。

　　再如，將人胰島素 B29 位賴氨酸由穀氨酸代替，得到的新產物“谷賴胰島素”，也能誘導胰島素單體間的靜電排斥，加速吸收。

　　簡而言之，這些新型超短效胰島素，吸收和起效時間更快，患者不再受到“提前 30 分鐘”的制約，使用胰島素更加靈活方便，大大減少了漏用或重複用藥的潛在風險。

　　2. 超長效胰島素

　　光有超短效還不夠，胰島素類似物還有另一個完全相反的發展方向：超長效。

　　還是從胰島素分泌模式説起。

　　我們的胰腺並非僅僅在進餐時才分泌胰島素，而是全天候保持着脈衝式分泌的工作狀態，這種持續、非進餐時的胰島素分泌被稱為基礎胰島素，對穩定血糖意義重大。

　　而動物或常規人胰島素經皮下注射後，作用持續時間很短，除非使用超級武器“胰島素泵”，否則根本無法模擬這一生理分泌特點。

　　早在動物胰島素時代，科學家們就在嘗試解決這個問題。

　　比如預先將胰島素與魚精蛋白結合，使其在皮下注射後緩慢分解，逐漸發揮生物效應，延長作用持續時間。但是，經過這樣處理的胰島素存在明顯的藥效高峯和波谷，而且生物利用度的變異較大，容易引起血糖的上下波動。

　　超長效胰島素類似物的發明很好地解決了這個問題。

　　例如，通過甘氨酸代替人胰島素的 A21 位門冬氨酸，並在 B 鏈末端增加兩個精氨酸，所得到的“甘精胰島素”，能在皮下形成細小的微沉澱，使得吸收延遲，有效作用呈平坦直線。

　　又如，在人胰島素 B29 位連接了一個 14 碳遊離脂肪酸，同時去掉 B30 位氨基酸，所得到的“地特胰島素”可以和循環中的白蛋白可逆性結合，穩定發揮作用。

　　再如，去除人胰島素 B30 位氨基酸，在 B29 位賴氨酸連接一個 16 碳脂肪二酸側鏈，所得到的“德谷胰島素”會在皮下形成可溶性多六聚體鏈，實現超長與無峯的藥代動力學特點。

　　簡單説來，就是通過對人胰島素的加工和修飾，使其穩定、緩慢發揮作用，從而實現“打一針，管一天”的治療效果。並且和既往的精蛋白結合胰島素相比，具有作用時間更長、療效更穩定的優點。

　　四、如何評價這三代胰島素

　　胰島素的發現和應用，肇始於“一代”動物胰島素，而濫觴於“二代”生物合成人胰島素。

　　前者橫空出世，開創了糖尿病藥物治療的新時代;後者克服了前者的免疫原性、過敏性、低效價等一系列缺點，並藉助基因重組技術實現巨量產能，使胰島素的普及應用成為可能。

　　“三代”超短效/超長效人胰島素類似物，更好地模擬了生理胰島素分泌模式，使用藥更加方便、安全，糖尿病患者有望實現更平穩的血糖控制、更小的低血糖風險、和更低的糖尿病併發症發生率。

　　目前，已罕能見到動物胰島素的身影，它已圓滿完成自己的歷史使命，悄然退場。

　　但是，對於胰島素類似物是否能全面取代人胰島素，醫生們卻有不同的觀點。

　　無論是從患者用藥體驗，還是從臨牀效果來看，胰島素類似物都取得了更好的成績。但是，決定一種“新型”藥物去留的，並不僅僅看眼下療效，仍需要更長的應用時間，和更多的用藥經驗總結。

　　例如，作為超長效胰島素傑出代表的甘精胰島素，就曾引發人們對其“導致腫瘤發生風險升高”的質疑，雖然這一指控已被更多調查研究所否定，但人們骨子裏對新藥物的擔心卻沒那麼快煙消雲散。

　　至少在當下，生物合成人胰島素仍擁有最為豐富的循證醫學證據和臨牀使用經驗，另外還有個突出優點：便宜。

　　對於已習慣提前注射、血糖控制良好的糖尿病患者，當然沒有必要停止現有治療方案，而非去換用一種昂貴得多的藥物。就像沒必要硬拉着一個習慣喝豆花、啃大蒜的老農，去西餐廳品咖啡、嘗芝士，還美其名曰：“潮流呦”。

　　而對另一部分人羣，比如高齡、有心血管疾病史、容易發生低血糖的患者，如果經濟承受能力不成問題，選用胰島素類似物顯然更加有效、安全。

　　五、總結

　　醫學問題往往並不侷限於純粹的醫學範疇，“只愛嘗新，一味排舊”和“衣不如新，藥不如故” 是對待藥物的兩個極端態度。

　　就像在一個公司裏，新人有新人的朝氣，舊人有舊人的可靠，二者不可偏廢，把誰放在什麼樣的崗位最合適，這才是管理者應有的智慧。