為了杜絕外來的危險而將國門鎖上，但同時也將自己隔絕於世界，德川幕府在接連幾次頒佈鎖國命令之後，終於將國門年牢地關上，這樣做固然使其專注於自我發展，但卻脱離了與周圍國家的聯繫，從而為未來西方列強的進攻埋下了伏筆。
16世紀至17世紀正是天主教在東亞傳教的興盛時代。1580年，日本的一位大領主因為接受了耶穌會的傳教，將自己治下的繁榮的貿易港口長崎等地捐贈給了耶穌會，允許耶穌會在這些地方任意傳教，修建教堂。傳教士們擁有了這些土地的控制權，為了使教徒的規模迅速擴大，他們甚至拋棄了和平傳教的方式，強迫轄屬內的小領主們信仰天主教，再讓這些小領主強迫自己屬下的民眾信仰天主教。
這一時期，正是豐臣秀吉當政的時期，豐臣秀吉對於天主教勢力的迅速發展有了警覺，他改變早期同意天主教傳教的態度，於1587年頒佈了《禁教令》，開始逮捕一些鼓動局勢的傳教士和日本的天主教信徒，並將被耶穌會控制的長崎等地收回。雖然豐臣秀吉頒佈了《禁教令》，但是該命令並沒有得到嚴格的執行，天主教的傳教士依然留在日本，信仰天主教的人數也持上升的勢頭。
德川家康當政之後，認為允許西方人傳教能夠加大日本與歐洲國家的貿易，因此對天主教採取了寬容的態度。但是，隨着天主教勢力的進一步提升，天主教與德川幕府之間的矛盾開始顯現。幕府宣揚的是封建等級制，這是幕府得以牢牢控制整個國家的關鍵，但是天主教“上帝面前人人平等的觀念”卻對等級意識產生了不小的衝擊，一些信仰天主教的武士甚至開始背離自己的主人，這種做法在日本被看作是最不能接受的行為。天主教還強調上帝是唯一的神，否定其他的信仰，這就與日本的傳統信仰神道教和佛教產生了衝突，令幕府不能容忍。再者，天主教的組織能力也逐漸讓幕府感到恐慌。在日本，信仰新教的英國、荷蘭商人為了同西班牙、葡萄牙競爭，宣揚西班牙和葡萄牙正利用天主教傳教來蠶食日本，這更加劇了幕府的顧慮。於是，德川幕府的禁教行為開始上演了。
1612年，德川幕府發出《禁教令》，禁止天主教在幕府的直轄領地江户、京都、長崎等地傳教，但是對新教的傳教依然較為寬容，也因為這一時期日本對外貿易的主要對象就是信仰新教的英國和荷蘭。1613年，德川幕府將《禁教令》由幕府直轄地推廣到全國。幕府一方面宣傳天主教的信仰背離了日本的神道教信仰和佛教信仰，並且意圖蠶食日本，一方面開始以實際行動摧毀大量的天主教教堂，將敢於反抗的傳教士和教徒逮捕並強迫他們改變信仰。
1614年，德川家康為了一勞永逸地解決豐臣氏問題，掀起了大阪之戰，1615 年，豐臣秀賴走投無路之下自殺身亡。在大阪之戰中，德川家康發現有大量天主教徒加入了豐臣秀賴一方，因此對天主教更加深惡痛絕，下令要求各地領主嚴厲打擊天主教。在幕府的要求下，從1614年秋開始，日本各地的領主開始全面對傳教士和教徒進行鎮壓。對那些拒絕改變信仰，依然信奉天主教的日本教徒，幕府和各地領主要麼將他們流放，要麼將他們關押，要麼將他們捆綁着遊街示眾。從1619年到1635年， 日本各地被處以刑罰的天主教徒達到20多萬，大部分教徒因為無法承受刑罰，放棄了天主教信仰。但是也有部分教徒堅持天主教信仰，他們無法光明正大地進行活動，就組成了秘密的組織，當他們被逮捕時，他們寧肯受死也不改變自己的信仰，還攻擊日本的神道教、佛教信仰是背離天主的錯誤信仰。由此，幕府更加感到天主教的危險，禁教措施越來越嚴厲。
日本在禁教的過程中發現，要想杜絕天主教在日本的大規模傳播，應該採用釜底抽薪的辦法，就是禁止傳教士來日本傳教，將這些傳教士拒之於國門之外。同時，德川幕府在與歐洲國家進行了十幾年的貿易後發現，雖然幕府從貿易中得到了部分實惠，但是得到實惠最大的是沿海地區的領主們，他們屬下的城市異常繁榮，如果任由他們這樣發展下去，勢必會形成尾大不掉的局面，對德川幕府的統治是不小的威脅。因此，採取鎖國的政策是一舉兩得的辦法，既能打擊天主教的傳教，也能限制地方領主的發展。
於是，德川幕府的鎖國政策逐步展開。1616年，幕府頒佈命令禁止外國船隻(中國船隻除外)在幕府的直轄地江户和長崎兩地以外的港口停泊。1620 年，禁止日本人搭乘外國的船隻出海，並禁止向外國人出售武器。1623年，將葡萄牙人驅逐出境。1624年禁止西班牙人到日本經商。1633 年一1634年，德川幕府正式頒佈第一次鎖國令和第二次鎖國令，規定只允許持有特許證的日本人和日本船隻出國;外來船隻到日本經商，要接受日本政府的監視，規定確切的貿易期限，貿易期限一 到必須立即離開日本;下令緝拿西班牙和葡萄牙的傳教士。1635 年，德川幕府頒佈第三次鎖國令，這次禁止一切日本船隻出海貿易，已經取得特許證的船隻也不例外，已經長期居住在國外的日本人不得回國，如果回國被捉到一律處死。1636 年，第四次鎖國令頒佈，這次又加大了對西班牙人和葡萄牙人的迫害，規定西班牙和葡萄牙人在日本留下的子女也要被處死，如果有藏匿者，同樣以死罪論處。這樣，與嚴厲的禁教政策相伴隨的鎖國政策也-步步推行。
隸屬於長崎的島原地區是天主教在日本的傳教中心之一，1637年島原和附近的天草地區發生了數年不遇的大饑荒，但是領主依然不顧人民死活強行徵税。無法生活的民眾只好靠天主教來擺脱現實苦惱，這件事讓島原的領主知道了，領主決定採取鎮壓的辦法，再也無法忍受欺壓的島原民眾爆發了島原起義，很快得到了臨近地區的響應，天草地區的教徒們開始積極配合島原地區行動。
島原起義的消息傳到德川家光的耳朵裏,德川家光大為惱火，立刻命倉重昌糾集島原附近的各領主，率領大軍征伐島原與天草地區的起義民眾。經過幾個月的激戰，起義民眾據守的島原城被幕府軍隊攻破，起義民眾幾乎全部被殺。
島原起義之後，德川幕府更加認為外來宗教是可怕的，會聚攏起強大的力量與自己對抗，因此於1639年頒佈了第五次鎖國令，也是最後一一次。這次鎖國令只留下一處通商港口長崎，只允許中國和荷蘭的船隻到日本經商，其他國家的船隻一律禁止在日本停泊、經商。各地要嚴密檢查外來船隻，嚴厲打擊走私船隻。同時斷絕天主教會同日本的一切聯 系。隨後，德川幕府又將在日本居住的荷蘭人都統一轉移到長崎居住，並限制外文書籍的進口。此後，日本開始了長達200多年的鎖國時期，雖然杜絕了天主教的影響，也使德川幕府牢牢地控制了全國，但卻使日本在歷史的進程中不可避免地掉隊了。