1938年6月，日本侵略者欲將介石政權逐出中原，“使蔣政權降為地方政權”，15日，日本天皇御前會議正式決定攻佔武漢，任命華中派遣司令官畑俊六大將負責總指揮，投入陸海空三軍35萬兵力。
武漢位於華中腹地，素有“九省通衢”之稱，戰略位置十分重要。國民政府軍事委員會於1937年11月從南京遷址武漢後，武漢成為全國軍事、政治、經濟中心。國民政府決定重兵保衞武漢，調集全部海空軍，陸軍129個師，總兵力約100萬人參加保衞戰，蔣介石親自坐鎮武漢直接指揮。
日軍第11軍由岡村寧次中將任軍司令官，擔任主攻武漢任務。岡村寧次率領11軍沿長江西進，7月26日，攻佔九江。畑俊六命令第11軍攻佔九江後，在瑞昌至德安一線主力沿長江南岸地區前進，妄圖截斷粵漢鐵路，從長江南岸打開攻擊武漢的通道。
岡村寧次採取日軍慣用的“中央突破戰法”，於8月1日，下令106師團沿南潯鐵路兩側向德安方向推進。中國軍隊第8軍、64軍、70軍、4軍、74軍在金宮橋、岷山、馬回嶺一帶對日軍106師團進行阻擊。相持一個多月，日軍106師團遭受重創，傷亡過半，至9月初，被迫停止進攻，在馬回嶺一帶轉為防禦，進行部隊休整和等待補充兵源。
日軍106師團在正面進攻受挫後，8月13日，岡村寧次命令剛到達九江不久的101師團從鄱陽湖西側登陸，攻佔星子，再沿星子至德安公路向南迂迴側面攻擊德安。中國軍隊25軍、66軍在星子德安公路線上採取層層設防的戰術，頑強阻擊日軍101師團在東、西孤嶺、隘口一帶不能前移。日軍101師團因傷亡過重、聯隊長飯冢國五郎大佐被擊斃、伊東正喜中將師團長受傷，也被迫停止進攻，在隘口一帶採取防守。
日軍在正面南潯線和東面星德線進攻德安都受挫後，岡村寧次轉而派遣第9師團、第27師團沿瑞昌武寧公路從西面採取攻勢，企圖奪取武寧箬溪，切斷修河北岸上下游中國軍隊的聯繫，從後方包圍德安正南面。
為了防禦西面瑞武線上的日軍，薜嶽從東側調動一部分部隊西移。9月下旬，岡村寧次從空中偵察瞭解到薛嶽第1兵團主力在瑞武路方面作戰，南潯鐵路與瑞武路之間的守軍兵力薄弱，出現一條狹長約五公里寬的防守空隙，便心生一計，命令整補後初步恢復元氣的106師團放棄沿南潯線正面進攻，改向西南秘密錐形突入，從西面側背攻擊德安周圍的中國軍隊，同時命令瑞武線上的第27師團進犯白水街一帶，東援接應106師團。
當得知日軍106師團要孤軍深入，薛嶽認為機會難得，決定將計就計，放開西北面五台嶺附近我軍陣地防口，讓日軍深入到磨溪萬家嶺一帶的崇山峻嶺中，然後集中兵力合圍，殲滅這支穿插的日軍。薜嶽調集兵力，並指定第4軍、74軍共計7個師的兵力為殲敵主力部隊，將日軍堵在萬家嶺地區，吳奇偉將軍任前線總指揮。
9月24日晚，日軍106師團留下一部分約2000兵力在馬回嶺一帶繼續防守，放棄行動不便的戰車、重炮，一律馬馱編隊，只帶山炮、迫擊炮、毒氣筒與101師團149步兵聯隊，共16000餘人，每人只帶6天糧食，少量彈藥，夜晚從九江小陽鋪出發，沿雞籠庵、五台嶺、皮家壟、大樟樹坳、閔家鋪、竹坊桂一線，晝伏夜行，隱蔽穿插，先頭部隊於28日晨到達磨溪萬家嶺周邊地區。
在西路瑞武線上，9月25日，日軍第27師團一部分東進白水街佔領要隘麒麟峯。中國軍隊第18軍兩個師與日軍兩個聯隊在此兩次反覆爭奪麒麟峯，激戰至28日，麒麟峯被中國軍隊奪取，粉碎了日軍27師團與106師團匯合的企圖。此一戰，日軍共傷亡7500人，我軍360團團長楊家騮，725團團長鄭克已壯烈犧牲。
為了將日軍引入到萬家嶺的深處，9月28日，吳奇偉派小部分部隊與日軍先頭部隊開始激戰，10月2日，日軍全部竄入萬家嶺一帶的南田鋪、劉鞔鼓、田步蘇、箭爐蘇、墩上郭、嗶嘰街、張古山等地，松浦六郎106師團司令部設在劉鞔鼓劉茂良家中。
10月3日至4日，中國軍隊在小金山、大金山、萬家嶺、扁擔山、獅子巖、箭爐蘇、嗶嘰街、張古山一帶，冒着日軍飛機、炮彈、毒氣的猛烈反擊，與日軍反覆爭奪陣地，日夜連續激戰。此時，薛嶽從其他防線上調遣來的各部隊已陸續向萬家嶺一帶靠攏，對106師團已形成合圍之勢。10月4日，身在九江的岡村寧次從空軍偵察中發現松浦106師團陷入中國軍隊佈下的一個口袋陣，急忙電告松浦淳六郎，向他通報中國軍隊動向，叫他儘快撤出萬家嶺地區，向西轉進，與27師團會合，同時命令27師團東援106師團。27師團因在麒麟峯損兵過多，師團長本間雅晴藉口要攻打箬溪，不再接受岡村寧命令，置陷入重圍的106師團而不顧。松浦淳六郎接到岡村電報後，嚇出一身冷汗，急忙行動，但緊要關頭，松浦淳六郎和他的參謀發現他們的作戰地圖有錯，難以識別地理位置，他們又試圖藉助指南針標定方向，可當地又有磁鐵礦藏，指南針失靈。日軍106師團如無頭蒼蠅般在萬家嶺一帶的深山叢林中衝撞着，處處遭到中國軍隊阻擊。5日，日軍106師團已開始糧盡彈絕，靠飛機空投接濟，再無力反擊能力，只能固守待援。
日軍106師團被圍的消息傳到日本後，震動日本朝野，天皇深怕失去皇軍軍威，指示畑俊六要不惜一切代價救出106師團。於是，畑俊六一面責怪岡村寧次，一面親自抽調三個日軍支隊，組成一股強大的增援部隊由箬溪地區沿武(寧)永(修)路東進，馳援106師團。並在10月9日向萬家嶺地區空投200多名聯隊長以下軍官，以補充106師團基層軍官傷亡慘重的空缺。
10月6日，為了防止日軍北逃，薜嶽抽調駐在隘口、金輪峯防守的66軍，沿烏石門、永豐、寶山進入萬家嶺地區，從北面圍攻日軍。10月7日，在永武路方面開始出現大量日軍援軍，薛嶽為儘快殲滅包圍中的日軍，下達了對日軍展開總攻擊的作戰命令。8日，中國軍隊官兵，與窮途末路的日軍拼死戰鬥，將日軍圍困在萬家嶺地區3、4平方公里的範圍內。
0月9日，薛嶽命令各部隊選拔200至500人組成奮勇隊，擔任先頭突擊，各主力部隊緊隨其後，從東、南、西、北四方，向被圍困在萬家嶺地區的南田鋪、劉鞔鼓、箭爐蘇、田步蘇、嗶嘰街等處頑抗的日軍全面攻擊。中國軍隊各部隊官兵前赴後繼，不怕犧牲，踏屍猛衝，經一夜血戰，日軍106師團的防禦陣地徹底崩潰，激戰至10日上午八時，將圍困在萬家嶺一帶的日軍全部肅清。
是時，星德線上因第66軍被抽調，防守兵力減弱，隘口防線已在9日被日軍突破，武寧箬溪方向湧來解救106師團的日援兵已接近楊家山陣地，形勢於中國軍隊險峻，薜嶽鑑於殲滅日軍106師團的主要目的已經達到，而自己各部隊傷亡均極慘重，於是命令各部隊撤出戰鬥，退守永豐橋、郭背山、柘林一線。
日軍106師團長松浦六郎在戰鬥最後僥倖逃脱。據一名日俘供述:“中國軍隊幾次攻至師團部附近，司令部勤務人員，都全部出動參加戰鬥，師團長手中也持槍了。如果你們堅決前進100米，師團長就被俘或者切腹了。”
萬家嶺圍殲戰從9月28日至10月10日，歷時13天，日軍106師團幾乎全軍覆滅，據投誠日本軍官中山泰德筆述：“此役松浦師團，除留守南潯路正面一部外，戰後未死傷之官兵，得脱者僅二三百人，松浦師團僅以身免，其炮兵及無線電台全數毀滅，實為江南空前之血戰。”
萬家嶺戰役在麒麟峯戰場殲日軍27師團兩個聯隊7500人，在萬家嶺戰場殲日軍106師團15000多人、101師團一個聯隊1000多人，共計23500多人。勝利喜訊傳開後，全國各地熱烈祝賀，中國共產黨創辦的《新華日報》10月11日發表了《論南潯路的勝利》社論，新四軍軍長葉挺在賀電中稱“欣悉南潯大捷，盡殲醜類，挽洪都於垂危，作江漢之保障，並平型關台兒莊鼎足而三，盛名當垂不朽。”