順利地解決了羅斯人的問題之後，尼斯福魯斯再次於公元968年開始東征。這一次他將佔據亞美尼亞的穆斯林力量徹底清除。他在亞美尼亞小鎮曼奇科特，將酋長國徹底消滅，解放了這個亞美尼亞行省。之後，南下進入敍利亞，佔領了重鎮埃米薩和艾德薩，在969年，他計劃收復安條克之際，一場天災導致的饑荒令拜占庭陷入困境，後勤出現嚴重困難。尼斯福魯斯令大軍返回都城，他已經取得了12年的光輝勝利，確實需要休息了，皇帝回到了君士坦丁堡。
雖然取得了無數勝利，但是他的聲望卻日益下滑。除了他的粗暴野蠻的個性，他對於教會財富的打擊令他與教會的關係嚴重受挫，同時多年來為四處征戰而徵收的高昂賦税也令他失去了民眾的支持。
而他可惡的兄弟利奧利用饑荒哄抬小麥等食品的價格，導致的後果是，人民普遍認為弟弟在密謀殺害狄奧法諾年幼的兒子巴西爾和君士坦丁，以為哥哥掃清障礙。
食品的價格因為天災而一再上漲，令他越發成為眾矢之的，當他走上街頭時，甚至有磚頭向他襲來，尼斯福魯斯如今儼然成為人民公敵。
此時他得到一個預言，自己將會在大皇宮死於一位市民之手，因此他建造了一堵巨大的高牆，將皇宮與城市隔絕開來，自己則隱藏其中。
尼斯福魯斯抓住一切機會來逃避都城內的緊張氣氛，但是更可怕的敵人一直就隱藏在自己的身邊，這個大敵比之戰場上碰到的任何一個敵人與之相比都望塵莫及。
他的妻子狄奧法諾已經28歲了，她忍受這個樸素，長期征戰的丈夫已經很久了，她瘋狂地愛上了丈夫的侄子-約翰.齊米斯基斯。這位形貌英俊的年輕將領擁有她丈夫缺乏的一切品質。齊米斯基斯器宇軒昂，頭腦聰慧，有燦爛的金髮和鋭利的碧眼，為人高尚，魅力十足。這位孤獨已久的皇后無法抵抗這位迷人的男人。當約翰因病休養時，她強迫丈夫將他召回首都。這對年輕人在皇后的側殿裏相會了，他們策劃出了拜占庭歷史上最為邪惡的謀殺事件之一。
公元969年12月10日，一個酷寒的夜晚，還有15天聖誕節就要來臨，陰謀者開始了邪惡的行動。暗殺者們偽裝成女性，被狄奧法諾隱藏在幾間廢棄的宮殿中，等待黑夜的降臨。
午夜到來之前，約翰坐在籃子裏，經由繩索進入高牆之後的宮廷，此時天空下起了大雪。暗殺者們手持利刃，潛入宮廷的寢宮，破門而入，發現皇帝的牀上空無一人。暗殺者們認為自己遭到了背叛，因此十分恐慌，其中幾人從高處陽台跳下，結果落入大海被淹死。正當其他人四散奔逃時，一個變節的太監指出了皇帝的位置。這時候皇帝正躺在地板的豹皮之上，伸展四肢陷入夢鄉。
暗殺者們衝了進來，將皇帝弄醒，當他試圖起身時，殺手們用劍在他臉上亂捅。驚慌的皇帝向後倒在他牀鋪四周的聖像之上，他的臉上佈滿鮮血。尼斯福魯斯搖晃着站起身，在地板上跌跌撞撞地前行，然後摔倒在他侄子-約翰.齊米斯基斯面前，約翰一邊痛罵自己的叔父，一邊狠狠撕扯他的鬍鬚。此時的皇帝已經神志不清，他乞求希望得到寬恕，但暗殺者們更加氣憤。他們用劍打碎皇帝的下顎，敲掉他的牙齒，用各種手段折磨他，直到最後用一柄錘子結果了他的性命。
在砍下尼斯福魯斯的頭顱之後，暗殺者們將這具支離破碎的屍體扔出窗外。其中一個殺手拿着頭顱從宮廷各處經過，宣揚皇帝已死，平息衞隊的憤怒。
其他人則在街道上四處高呼暴君已被推翻。而約翰則緊急趕往正殿，穿上皇帝的紫色長靴。看到約翰已經穿着帝國皇權的象徵，任何反抗瞬間化為烏有。帝國衞隊放下武器，跪在新皇帝面前，高聲擁護齊米斯基斯為帝國新主人。
而尼斯福魯斯失去頭顱的屍體次日被安葬在聖使徒教堂。對於拜占庭帝國馬其頓王朝的第七任皇帝尼斯福魯斯而言，這種結局是非常恥辱的。尼斯福魯斯之死震驚了整個基督教世界，羅馬教皇對此發出強烈譴責，基督徒們，尤其是那些飽受異教徒之苦的基督徒們感到非常的哀傷。不過，阿拉伯人倒是由衷的感到高興，一個天敵被除掉了。
尼斯福魯斯的赫赫戰績，傳奇的一生一直鼓舞之一代代的拜占庭和保加利亞的文人墨客們，圍繞着他誕生了許多史詩。教會為他行了宣福禮。這位偉大皇帝一生在他石棺上鐫刻的銘文上做了最好的總結。銘文上寫到；尼斯福魯斯.福卡斯，你已經征服了全部，卻敗於一個女人之手。
