產業鏈研習社 | 創新藥的星辰大海
2017年至今，醫藥行業連續三年走強，不少龍頭個股估值創下十年新高，目前醫藥板塊的流通市值已經超過銀行，位居全行業之首。新冠疫情下，催生了一系列熱點題材，疫苗相關公司迎來熱錢的追捧，一家公司的市值甚至超過美國前四大醫藥巨頭市值之和。
浪潮之巔，醫藥產業鏈還有哪些值得投資的機會？朱雀基金醫藥生物產業鏈組認為：
1、醫藥產業鏈中，最具長期投資價值的是創新藥和醫療器械兩大領域。
2、創新藥中重點關注生物藥，腫瘤、免疫、慢性病等領域前景廣闊。
3、未來5年內是免疫治療治療晚期腫瘤的黃金5年，而2025年之後則是早期治療市場的紅利。基於PD-1/PD-L1開發佈局雙抗是未來的方向。
4、單看細胞治療，和之前的化學藥及生物藥起步較晚不同的是，中國並沒有落後美國太多。
5、重點關注傳統藥企中能夠轉型成功的公司、生物技術領域中可能壯大的公司和基因療法中具備有潛力的革命性新技術的公司。
通過深入的跨時間、跨地區的行業研究，朱雀基金自上而下形成了對醫藥行業各個細分子行業未來前景的判斷。創新藥和醫療器械是我們長期最看好的板塊，前者被譽為“醫藥行業皇冠上的明珠”，本文將重點介紹創新藥板塊的現狀與趨勢。
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生物藥VS化學藥，優選生物藥
創新藥如果不考慮基因細胞治療等，大致分化學藥和生物藥兩個方向，其中化學藥以阿司匹林的營銷為標誌，至今大約100多年，而生物藥主要伴隨着20世紀7-80年代基因工程技術從實驗室應用到工業界，最早是胰島素、干擾素這類簡單的重組蛋白，後來發展到單抗、融合蛋白，目前單抗上衍生出的多特異抗體和抗體偶聯藥物也是生物藥開發的熱點，兩者的差異如下圖所示：
全球重磅產品都是生物藥
2019年全球銷售Top 20的品種中，70%屬於生物藥，40%屬於抗腫瘤領域，其餘如心血管、免疫也是重磅產品頻出的領域。
累積銷售破千億美元的品種中大多數也是生物藥，例如免疫領域的阿達木單抗、腫瘤領域的利妥昔單抗等等。
並且，近幾年上市的新藥上量快於之前的品種，其中幾個腫瘤品種上量明顯快於其他領域，歷史上只有“藥王”Lipitor能做到。
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生物藥的生命週期更長
回顧歷史，我們可以看到，化學藥在於專利到期後銷量往往斷崖式下跌，並且患者需求會隨着治癒而消失。而生物藥可以保持相對較長的生命週期。
總結影響藥物銷售的負面因素，按影響程度排序為：患者需求消失>仿製藥上市>競品上市。
生物藥的開發熱情高於化學藥
相比2004年，美國生物藥的臨牀申報量增長了3倍，而同期化學藥只增長了1.4倍——近年來基本停滯。
從獲批的角度，生物藥也從90年代的每年5個以內增長到僅5年的兩位數，而化學藥基本還是90年代的水平。
BLA：生物藥的上市申請
近年來中國的創新藥，包括化學藥和生物藥的開發都處於快速發展階段，但是生物藥的發展還是高於化學藥，以每年向藥監局提交的註冊申請為例，相比16年，19年化學藥增長了1倍，而生物藥增長了近2倍。
生物藥市場規模
憑藉生物藥卓越的療效、生物科技的顯著發展以及研發投入不斷增加，全球生物藥市場規模從2014年的1,944億美元增長為2018年的2,618億美元。隨着腫瘤免疫療法的興起，預計到2023年全球生物藥市場規模會達到4,021 億美元。
未來五年：免疫治療晚期腫瘤的黃金五年
PD- 1抑制劑是專門用來解除腫瘤細胞抵禦功能的一種新型抗癌藥。它能阻止PD-L1與PD-1結合，腫瘤細胞失去了護身符，就好像裸身面對外界，從而遭受淋巴細胞的免疫襲擊。腫瘤細胞可以發生在人體許多組織器官中，一旦它們被PD-1抗體攻擊後，免疫細胞就可以根據作戰方案各個擊破腫瘤細胞，因而，就抗腫瘤而言，PD-1抗體的作用是廣譜的。
抗PD-1/PD-L1療法市場概覽
隨着更多PD-1/PD-L1抑制劑的獲批、適應症的擴展和滲透率的提高，預期全球PD-1/PD-L1抑制劑市場會進一步增長。
中國PD-1/PD-L1抑制劑市場仍處於發展初期，但具有強勁的增長潛力。預計PD- 1/PD-L1產品將涵蓋臨牀治療中的不同適應症。
由於廣譜的抗腫瘤效益，抗PD-1/PD-L1療法依舊會是未來5年腫瘤藥市場最主要的品種。
PD-1單抗中的大適應症：贏者全拿
PD-1單抗領域，最早是K藥和O藥兩家競爭，起初O藥的開發領先K藥，也憑藉先發優勢獲批一線黑色素瘤、二線的肺癌和腎癌在銷售上領先K藥。然而，2017年5月和2018年10月，K藥憑藉在肺癌領域的兩大適應症獲批開始緊追甚至在2018年底實現反超。
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從大適應症角度看市場潛力
目前美國市場主要靠肺癌驅動，整個高發腫瘤中適合免疫治療的羣體大約是肺癌的2倍；而在中國，高發腫瘤羣體且適合免疫治療的接近肺癌的3倍，全部是排名前四。所以以肺癌為基準，中國市場的潛力更大。
後PD-1時代何去何從：從晚期向早期推進，探索其他免疫治療靶點
目前臨牀成功及獲批的適應症都集中在晚期腫瘤，而肺癌外其他數腫瘤多以早期為主，外加早期用藥時間更長，未來整個市場還有很大的拓展空間，預計未來5年內是免疫治療治療晚期腫瘤的黃金5年，而2025年之後則是早期治療市場的紅利。
早期患者的術後輔助或術前新輔助治療範式：目前國內企業啓動三期臨牀的只有兩家公司。
雖然針對免疫檢查點PD-1/PD-L1的治療在很多癌症中獲得成功，但並不是所有患者都受益於這種療法，所以開發新型免疫治療療法迫在眉睫。目前針對其他檢查點開發的藥物有多個靶點的藥物在臨牀，有一些像TIGIT、CD47都有一些不錯的結果。
基於PD-1/PD-L1開發佈局雙抗便是未來的方向。
多靶點的特異性藥物可以實現一個分子同時針對多個靶點——不僅僅可以同時針對多個腫瘤靶點，比如單純激活共刺激信號有時候會有很大的副作用，而雙抗中通過靶向腫瘤的同時再激活就可以提高療效，降低毒性。
之前美國國家科學院院士、安進公司主管全球研發的高級副總裁Raymond J. Deshaies教授在Nature雜誌發表了題為Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation的文章，認為以雙抗為代表的多特異性藥物將帶來現代製藥工業的第四次革命浪潮：雖然到目前為止，只有四種雙抗被批，但這波浪潮正在迅速形成。
國際製藥巨頭紛紛佈局多特異性藥物：2014年開始，羅氏進入1期臨牀的產品70%是複雜結構蛋白；而截至2020年安進通過I期臨牀試驗的Pipeline中約有2/3是多特異性藥物。
非腫瘤領域也大有可為
需求端：從疾病和死因角度
老齡化、生活方式及環境污染都會驅動腫瘤病例的增長，另外也會引起腫瘤結構的變化，而發達國家的經驗證明，早診早治+新型藥物可以提升患者生存率，目前腫瘤是大多數企業的主要研發領域，但是就健康中國計劃中的目標而言，創新藥依舊有很大的市場空間。
心腦血管疾病在中美都是第一大死因，而三高等慢病是最重要的誘因，有着廣大的受眾，目前國內的知曉率和控制率距離發達國家有着較大差距，另外新藥尚未普及，未來在慢病領域的管理有着極大的空間。
由於過去藥物昂貴而得不到普及，自身免疫疾病領域的醫患教育無法有效開展，隨着近年來多個新藥逐漸納入醫保，相當於新開一個幾百億的市場。
比較中美，心臟病、腫瘤、呼吸都是重要的引起死亡的疾病。而三高、飲食、肥胖、吸煙等是引起心腦血管死亡的重要危險因子。
*其他中含自殺、意外死亡等因素
慢病市場：知曉率/控制率有待提升，用藥格局有待升級
慢病的知曉率低和控制率低是我國主要痛點。
我國慢病知曉率仍遠低於發達國家。以高血壓為例，雖然由於我國醫療服務可及性和國民健康意識都有提升，知曉率已由2002年的24.0%提升至2012年的46.9%，但這一知曉率僅相當於美國1976年的水平，距離2012年的82.8%仍有較大差距。
從治療率上看，中美兩國患者接受治療的比例相差並不大，但最終的控制率卻也存在較大差距，本質上是更好的藥物、更好的慢病管理體系可及性的問題。
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以非胰島素類降糖藥為例：用藥結構上，我國相比於發達國家和地區還存在較大差距，GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑類新型藥物僅佔我國口服降糖藥的不到6%，遠低於發達國家和地區超過50%的比例，未來隨着我國用藥結構的進一步升級和醫保目錄的擴容，存在廣闊的空間。
自身免疫疾病市場：空白大市場的開拓
僅考慮存量市場，類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病三個自然免疫疾病1500萬患者，30%中重度即需要生物製劑或新型藥物治療，即便按照未來價格降到平均1萬/年的費用計算，也是近500億的市場。
目前只有一家依那西普的仿製藥年銷售過10億，滲透率不足1%。
下一代技術：基因療法
從產業進化角度，就像化學創新藥進化自化工行業，生物藥又進化自化學藥行業，目前的製藥行業也會進化出不同的趨勢——不斷地增加複雜性，包括基因、細胞治療在內，來解決目前手段無法有效解決的、有着迫切臨牀需求的醫學問題。
單看細胞治療，和之前的化學藥及生物藥起步較晚不同的是，我國並沒有落後美國太多，臨牀數量上看得出來。
至少在研究的數量上已經接近美國，基因細胞治療起步於8-90年代，正好是第一批留學人員出國，人才、技術儲備同步。
相比現有療法，基因細胞治療能帶來革命性的變化。例如，基因療法針對因為單個基因變異引起的疾病特別有效，比如脊髓性肌萎縮症是由人體內“運動神經元存活1號”基因的缺失或異常所導致的肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，諾華旗下的基因療法zolgensma被批准用於治療SMA：攜帶正常的SMN1基因的AAV病毒注射後定向輸送到神經元，產生產功能的蛋白恢復正常的細胞功能，而現有其他療法無法做到這一點。
三類公司的投資機會
第一類是傳統大藥企，它們的轉型是參照海外輝瑞默克的路線，只是相比並購公司，自主跟隨研發+項目引進的模式更多一些。它們本質上還不算是真正意義上的生物技術公司，這類企業本身有着資金、臨牀、生產和渠道的積累，只要後續有新藥進入臨牀，就可以快速推進至上市、放量。這一類企業的管線可以做到大而全，但是不一定會是最好或最快。
第二類是生物技術公司，它們用10年不到時間走完了美國80年代那代生物技術公司更長時間的路，目前在主要的產品上已經可以做到快速跟隨海外最佳。近年來A+H的新政已經解決了融資問題，而在研發技術平台上多數相比第一類企業是更有優勢，後續可以在熱門大品種上做到更快更好，或者在一些利基市場佈局，做好與第一類企業的差異化；而這類企業更重要的是要積極佈局新一代生物技術平台，避免被降維打擊。
第三類是更新一代的生物技術公司，目前上市公司比較少，這類企業目前來看更多采取與第一類或第二類企業合作的成長模式。
朱雀基金會重點關注第一類中能夠轉型成功的公司、第二類中可能壯大的公司和第三類中具備有潛力的革命性新技術的公司。
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