“創新“是整個生物醫藥行業面臨的必選項。
2005年，我國還沒有能力研發創新藥，藥品主要依賴進口。後來，隨着中國經濟的全面騰飛，中國市場在跨國藥企全球業務版圖中的重要性愈發凸顯。跨國藥企開始意識到過去的“研發中心模式”無法適應當下的中國市場競爭節奏。於是，從2016年開始，多家跨國藥企陸續宣佈與中國本土biotech公司展開合作，以此替代其在華研發中心。
同時，中國製藥產業政策鉅變激發了中國本土企業的創新活力，很多人都覺得創新藥是一塊“肥肉”，於是紛紛入場。
在海外大型製藥企業的研發幫助下，我國誕生了包括百濟神州、和黃醫藥 、基石藥業 、和鉑醫藥 、華領醫藥、天境生物、信達生物製藥、君實生物、傳奇生物、再鼎醫藥在內的10家國內頂尖biotech公司。
同時，越來越多的創業公司湧入賽道，導致me-too變we-too，同質化嚴重。白熱化競爭導致企業利潤規模大幅縮減，甚至抵不上20年前的仿製藥。
如何把握眼前的利潤和長遠發展、人類健康之間的平衡是一個始終困擾製藥界的難題。我們不妨先學習標杆企業，從默沙東身上尋找一些方向，良醫財經將從：理念、創新、行銷、格局四個方面一一詳述。
良醫財經「產業觀察」的第38篇。
主筆/ 不曲
內容架構師/ 丹丹
出品/ 良醫財經
01
以人為本
這不是一場賠本買賣
2020年，新型冠狀病毒席捲全球，一時間，全人類陷入無藥可用的恐慌。此後，幾乎全世界的創新藥藥企都開始研發新冠疫苗。
截至2020年11月，全球已有47種疫苗進入臨牀試驗階段；10種疫苗進入了III期臨牀階段，分別來自中國、英國、美國、俄羅斯和德國。
回顧全球各國疫苗研發進程，根據財健道的報道梳理2020年有幾個關鍵的時間節點具有重要意味：
1月10日——中國科學家公開發表了新型冠狀病毒的全基因序列，這一序列由30000個“生化字母”組成，是人類研製新冠疫情“解藥”的必需密碼。
3月16日——“起跑”：中美兩國同步率先進入臨牀試驗；
8月6日——“衝刺”：全球多款疫苗進入臨牀Ⅲ期
9月8日——“剎車”：嚴重不良反應出現，一支Ⅲ期臨牀疫苗研發暫停
11月9日——“撞線”：第二波疫情高峯來襲前，90%有效性疫苗誕生。
對新冠病毒疫苗的貢獻不乏默沙東的身影。從艾滋病到新型冠狀病毒，默沙東一直在為全人類消除健康威脅而努力。
1989——發表艾滋病毒蛋白酶的三位晶體結構
1993——成功合成蛋白酶抑制劑，開始臨牀實驗
1993——同年聯手14家制藥公司，共享資源、交換信息、組合治療
1995——臨牀三期效果顯著
1996——上市，不是Me too ，而是Me better，口碑銷量扭虧為盈
後續——繼續深入探索，艾滋病整合酶抑制劑上市，將藥物推向非洲、中國以及全人類健康
曾經的艾滋病，如今的新冠病毒，未來，或許還有更多的全球性病毒出現，威脅着人類健康。每當這時，我們絕大多數會將希望寄於製藥研發企業。他們如何在關鍵時刻起作用？我們不妨從幾大核心問題入手尋找答案：
● 首次出現的疾病，觸及人類未知領域的時候怎麼辦？
艾滋病起源於非洲，後由移民帶入美國，並在此後的幾十年間迅速蔓延至全世界。
眾所周知，艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由艾滋病病毒（HIV）引起。這種病毒能夠攻擊人體免疫系統，最終使人體喪失免疫功能，甚至可誘發惡性腫瘤等多種致命性併發症。
即使艾滋病已經成為一種世界範圍內的疾病，人們聞之色變。一直以來，卻沒有任何一種方法能夠真正治癒，患者只能聽天由命。而且，由於HIV在人體內的潛伏期平均為8～10年，時間較長；且潛伏期內，患者可能沒有出現任何症狀。所以，當已有臨牀表現時，患者的病情大多已發展到非常嚴重的地步。
● 感染羣體多為弱勢羣體怎麼辦？
聯合國艾滋病規劃署官方數據顯示：全球現存艾滋病病毒感染者3800萬，感染羣體多為包括吸毒人羣、同性戀、性工作者等在內的弱勢羣體。2020年，艾滋病新發感染150萬人，艾滋病相關死亡人數達69萬。
● 預算有限成本無法回收怎麼辦？
據統計，藥企每款產品從研發到成功上市所需的時間平均需要10年之久，成功上市一款新藥的平均成本為10-20億美元。而且，並不是每款產品的付出都能有回報，從進入動物試驗到完成三期臨牀試驗，遞交上市申請，過程中，有95%的概率研發失敗。每一次研發失敗，對企業的現金流就是一次創傷。
● 市場阻礙怎麼辦？
為了解決全球艾滋病無藥可醫的困境，默沙東決定佈局艾滋病藥物研發。但當時，市場和財務部門對抗艾滋病新藥的贏利預測為負值，幾乎所有人都認為抗艾滋病新藥研發是一場“賠本買賣”。
與許多業績第一的藥企不同，默沙東從創立之初就秉承着“以人為本”的理念，所以，當面對艾滋病這個威脅全人類健康的疾病，默沙東從上到下對艾滋病毒研究的專注以及公司對這個項目的投入之多都是難以置信的，即使他們始終面臨着徹底失敗的威脅。
1993年，默沙東實驗室成功合成了高效、高選擇性的蛋白酶抑制劑——佳息患（Crixivan），並向美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA）遞交了新藥申請（New Drug Application，簡稱NDA），開始了佳息患的臨牀試驗。
同年，為了攻克艾滋病，默沙東製藥和14家制藥公司聯手，宣佈成立跨公司的合作，交換信息，共享資源，並嘗試新藥的組合治療。兩年後，臨牀三期結果顯示：服用佳息患能有效（99%）降低血液中的艾滋病毒，而且，與其他抗病毒藥物聯合服用時，效果更加明顯，可以把艾滋病毒降到檢測極限以下。
● 面對長期的藥物研發深入怎麼辦？
1996年，繼羅氏製藥的沙奎納韋（Saquinavir，1995年12月6日）和雅培製藥的利托那韋（Ritonivir，1996年3月1日）之後，默沙東製藥的佳息患作為第三種HIV蛋白酶抑制劑的新藥上市，迅速扭轉了艾滋病無藥可救的局面，死亡率大大降低，在很大程度上消除了公眾對艾滋病的恐慌。
佳息患雖然不是首款上市的HIV蛋白酶抑制劑，但它憑藉更優專利藥（Me better drug）而非仿製專利藥（Me too drug）的特性得到了醫生和患者的一致好評。不到三年時間，佳息患在全球的年銷售額就已經達到7億多美元，超過了前兩種HIV蛋白酶抑制劑藥物，市場份額高達40%。佳息患的成功不僅消弭了市場對抗艾滋病新藥的消極情緒，扭虧為盈，而且，正如默沙東創始人喬治·默克所説：如果我們能為患者提供安全有效的新藥，幫助他們恢復健康，利潤就一定會隨之而來。
此後，嚐到了甜頭的默沙東繼續深入探索艾滋病領域，不僅研發出艾滋病整合酶抑制劑併成功上市，還將藥物推向非洲、中國等欠發達地區，為全人類健康提供保障，真正踐行“以人為本”的理念。
02
兵不解甲
持續探索未知的世界
7月2日，CDE連續發佈4份徵求意見稿，其中《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題相關技術要求（徵求意見稿）》（以下簡稱《創新藥徵求意見稿》）和《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則（徵求意見稿）》（以下簡稱《腫瘤藥徵求意見稿》）在醫藥圈引發熱烈討論，並在資本市場掀起波瀾。
7月6日開盤，多家頭部創新藥企業股價聞聲下跌。其中，恆瑞醫藥（600276，SH）股價大幅下跌5.92%，復星醫藥（600196，SH）跌幅則高達9.64%。股民對創新藥企業的消極情緒甚至蔓延到了CRO板塊，多隻市值超千億元的明星股大幅下挫，昭衍新藥、康龍化成、美迪西（688202，SH）、九洲藥業（603456，SH）等公司跌幅居前。
國家此次出手整頓創新藥市場，印證了新藥研發的價值在於探索未知的世界，而不是浪費資源的重複勞動。
新藥的未知世界包括兩類：一類是“已知的未知”，即如何在原有基礎上實現新研發突破；另一類是“未知的未知”，即探索從未有人涉足的領域。這是新老製藥公司必須共同面對的問題。
我們以默沙東為例，總結了5條其業務創新的路徑法則：
● 精明的研發投資策略
每年，默沙東都不惜投入幾十億美元支持研發。默沙東深信，對研發的投資永遠都是值得的。僅有投資還遠遠不夠，還需要運用綜合策略使投入產生最佳效果。為此，他們廣泛召集人才，吸收了全球最優秀的科學家。
● 尋求科學的最佳思想
僅在美國，默沙東就聘用了近800名科學家，他們都來自國際頂級的學院或科研機構，其中不乏少數族裔，不同文化理念和背景交融使得科學團隊更具創造力。憑藉他們具備卓越的科學思維和科研能力，相當多的科學家在其研究領域已國際馳名。
● 建立全球性實驗室
除此之外，默沙東還建立了全球性實驗室。默沙東將有潛力的化合物引入內部實驗系統，實驗室的研究人員會定期和默沙東其它國際科研中心的科研人員進行交流。每個中心的科研優勢都不盡相同，這種相互交流是專利藥開發的極重要因素。
● 締造外部聯盟
僅依靠一家公司的力量是不夠的，默沙東還不斷締結外部聯盟。通過與40多個研究單位、大學合作，把最好的技術和潛在的產品引入公司，穩固默沙東在尖端科技上的領先地位。
● 制定精確目標
默沙東所做的一切都是基於其制定的精確目標：一旦發現某個分子結構有希望成為具有商業價值的藥物，並能夠使病人真正獲益，就值得投入大量資源。萬絡的誕生就源於此，短短 20 個月內，萬絡的全球銷售額達到了20億美元。
03
內外並舉
是科研攻堅也是營銷為王
科興製藥上市前，被人詬病超一半收入搞營銷，越來越不重視研發，盈利質量越來越差。
招股説明書顯示，報告期內，科興製藥經營活動產生的現金流量金額分別為6481.03萬元、6343.74萬元、525.41萬元，呈現持續下降的趨勢。特別是2019年，科興製藥經營活動產生的現金流量金額同比下降了91.72%。
現金流吃緊，卻把營收的一半用於銷售。同期，科興製藥的銷售費用分別為32765.49萬元、46807.98萬元、64722.33萬元，合計近14億元，且分別佔當期營業收入的53.2%、52.56%、54.35%。
而相較於銷售費用來説，科興製藥在研發上的投入似乎不值一提。報告期內，科興製藥的研發費用分別為3234.74萬元、4267.68萬元、4616.97萬元，合計1.2億元。科興製藥在研發上的投入遠不及其在銷售上的投入。
市場對科興模式的不認可導致該公司股價自上市以來一路下行。由此可見，藥企還是要以研發為根基。但如果藥企只專注研發是否就能成為全球第一的企業呢？
默沙東的發展歷史也是“自發增長”和“外延增長”並舉，所謂自發增長就是高研發投入研製新藥，出“重磅炸彈”；外延增長則是收購、併購，以獲得優質的產品和市場機會。
默沙東一直把研發作為首要任務，直到90年代初，默沙東時任CEO瓦格洛斯突然意識到默沙東在營銷方面的不足。於是，他向董事會提議併購輝瑞，把默沙東的研發優勢和輝瑞的營銷能力整合在一起，但高層並沒有通過這個建議。很多時候，高層的決策可能並不適用於市場。
雖然輝瑞在研發上無法與默沙東相提並論，但憑藉其強大的銷售能力，輝瑞在全球製藥業也是名列前茅。如何進入醫院是每個藥企面臨的難題，輝瑞不僅大量培養醫藥代表，訓練其銷售、溝通技巧，而且在推廣費用上也是毫不吝惜。很快，輝瑞獲得了醫生的普遍認可，並在院內渠道廣泛鋪開。
藉助“適當研發＋一流營銷”的模式，2002年，輝瑞旗下立普妥的年銷售額已達到72億美元，佔市場份額的42%；而默沙東旗下舒降之卻只剩下32%的市場份額。
默沙東曾因為太重視研發而不重視銷售被競爭對手反超。這給我們帶來的啓示是：一個公司採取的商業行為是否正確，短期是看不出來的。新藥研發不僅要科研攻堅，還要打開銷售渠道才能佔領市場。
經此一役，默沙東決定轉變策略，尋求增長的第二曲線。隨着大數據與人工智能的到來，默沙東想到了醫療與數字的結合。
首先，在內部數據調用、流程管理、績效考核方面，默沙東大膽啓用新工具，通過合作的方式進行了管理智能化革新。Veeva為默沙東提供了CRM（客户關係管理）軟件，讓默沙東能夠在全球統一的平台管理客户，省時省力；Appian幫助默沙東建立了監管信息管理（Regulatory Information Management ，RIM）系統，將默沙東過往提交給監管系統的文件統一管理，便於員工查閲文件，並加速內部處理文件和向監管機構報批文件的速度。
同時，默沙東幾乎是最早應用AI+藥物發現技術的製藥巨頭。2012年，默沙東與美國AI+藥物研發公司Numerate達成合作，共同進行心血管疾病靶點的研究。
此外，默沙東還與Atomwise合作，利用深度學習技術對現有藥物進行掃描，重新設計以對抗陳舊和即將發生的疾病。不僅如此，秉承着一慣的聯盟作風，默沙東還與美國普林斯頓大學合作，合作的內容是使用機器學習來預測化學反應的結果，該項技術或可用於加快新藥合成的速度。
04
咬定青山
構建獨特企業文化
研發與銷售並重，是否就能夠造就一家有影響力的藥企？
歸根結底，研發與銷售都是表層的，可以量化的標準，甚至具有可複製性，想要成就百年企業，具有深層次的文化價值以及責任格局才能經歷時間的洗禮。
數據顯示，國內PD-1/PD-L1已上市和在研管線品種數量共有84家，其中，涉及PD-1產品的48家，PD-L1產品的136家。競爭的激烈程度似乎已經無法用白熱化來形容，即便是普藥，也極少有品種會有多達七十多個競品。
如此嚴峻的市場環境下，如何突出重圍，打造有品牌效應的跨國藥企？
● 建立自己的商業道德標準
無論是百年企業還是世界級公司，巨大體量的背後一定有企業自身獨特的文化價值即道德邊界與責任格局作為支撐。
默沙東構建了一套專屬的文化價值體系，甚至在一定程度上，外界對於默沙東的堅持感覺嚴謹到近乎刻板。
體量越大的公司對人員的管理難度越大，為了方便對員工統一管理，默沙東制定了員工統一準則、開設規範辦公室；不僅如此，默沙東還要求員工對產品和市場競爭有深刻了解，對默沙東價值觀和準則有深切認同，使員工每天的工作都有助於病人建立對默沙東產品和公司的信心。
● 致力普及健康教育
體察到醫務工作者、病人、消費者，都有獲得全面可靠的醫學健康信息的需求，默沙東以多國語言出版了多種權威醫學書籍，並編譯為多語言版本全球發行。例如《默克診療手冊》、《默克老年病手冊》、《默克索引》等都是流傳很久的專業參考書
● 發展公益事業
除了科普，默沙東（中國）自1992年成立以來一直積極參與醫藥領域的公益性活動，並於1999年初設立了“健康之家”，免費對公眾開展多個領域的健康教育。不遺餘力地支持公益及慈善事業，推動繼續教育和科學研究，把乙肝疫苗的生產技術轉讓給中國政府，支持中國醫學交流和醫療保障制度改革……無一不充分體現着默沙東的核心價值觀——“科研為本，健康予人”。
05
良醫財經的思考
不在於賣了多少藥，在於救了多少命
“我們應當永遠銘記，藥物是為人類而生產，不是為追求利潤而製造的。只要我們堅守這一信念，利潤必將隨之而來。”
當我們已經習慣了以業績評判一家公司的好壞，默沙東的價值卻提醒我們不要本末倒置。
我國已成為全球第二大藥品市場，僅次於美國，但全球銷售前50強，中國製造藥物無一上榜。同時國內市場中仿製藥達到95%，上市新藥中me-too藥物最多，原創藥物寥寥無幾，新藥市場被國際大公司產品壟斷。
從企業自身來講，做we-too只是原地踏步，終將被市場所淘汰；研發真正對疾病有突破性治療價值的藥物，滿足患者需求，才能突破同質化困境，領跑市場。
人類生活的環境日趨複雜，比爾蓋茨曾經預言：未知的病毒和氣候變化將成為威脅人類生存的主要因素。當面對未知時，我們只能借鑑以往經驗，只有以往的經驗越豐富，我們抵抗未知的能力才越強。這時候，真正的創新研發就再也不是一件費力不討好的事，而是在為全人類的生存貢獻力量。
所以，“藥王之爭”不在於賣了多少藥，而在於救了多少命。