“天下苦秦久矣”，在連續跌了17個月後，港股的創新藥終於在2022年的11月份迎來了轉機，如康寧傑瑞、雲頂新耀、和鉑醫藥等紛紛大漲，更有部分創新藥企業股價接近歷史新高，如康諾亞。創新藥企業集體走高的背後一方面是國內疫情放開後，這些企業原本在疫情期間受損，放開後有望迎來複蘇；另一方面，在過去幾年的融資後，部分創新藥企業已經進入收穫期，加上前期大幅的下跌後，估值處於底部，股價進入投資者的“擊球區”。
近年來，腫瘤免疫療法活躍在諸多的生物製藥企業管線中，尤其是CAR-T療法，在臨牀實驗中展現出良好可控的安全性及顯著的有效性，因此2022年CAR-T管線持續領先，較2021年底增長24%。國內復星醫藥以及藥明巨諾的CAR-T已經開始商業化，伴隨着其商業化的推進，CAR-T市場放量可期。科濟藥業-B（02171）作為CAR-T細胞療法的參與企業之一，其CAR-T管線一直被眾人所期待，在這波創新藥的上漲下，公司股價雖有增長，但總體來看其股價漲幅仍舊較小，並且估值亦處於相對底部。
伴隨CAR-T商業化的進行，國內市場快速增長
所謂的CAR-T即嵌合抗原受體T細胞療法，是一種細胞療法。其治療原理為：提取病人自身的T細胞，通過基因編輯技術，導入嵌合抗原受體（CAR）基因，並在體外進行擴增，再將經過修飾的T細胞回輸到患者體內。當大量CAR-T細胞回輸到患者體內後，CAR能特異性地識別靶向腫瘤細胞的抗原，活化後的Ｔ細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。
目前我國已批准了兩款CART細胞療法上市，分別是阿基侖賽注射液（復星凱特）、瑞基奧侖賽注射液（藥明巨諾），南京傳奇生物和美國強生公司合作的針對復發或難治多發性骨髓瘤的Cilta-cel已於去年5月向FDA提交了上市申請。諾華針對復發或難治B細胞非霍奇金淋巴瘤的產品也於2020年6月在中國進入了3期臨牀，加之國內其他眾多細胞治療企業已開展的臨牀試驗，未來幾年內將是中國CAR-T療法加速發展的關鍵時期。
根據Frost&Sullivan預測，2021年國內CAR-T療法的市場規模約為人民幣2億元，未來在癌症患者增加、政策優惠、患者負擔能力提高的推動下，2030年將增至289億元，2022年至2030年的複合年增長率高達45.0%。
大部分應用的CAR-T靶點都是腫瘤抗原靶點。腫瘤相關抗原可分為幾種不同類型：免疫細胞的抗原通常與其抗原分化簇（CD）分型有關，包括CD19、CD20、CD22、CD269（BCMA）等；參與生長和分化信號的抗原，包括癌胚抗原（CEA）、表皮生長因子受體（EGFR、HER2）、酪氨酸激酶受體（EPHA2）等；參與腫瘤血管生成的抗原，包括血管內皮生長因子（VEGF）、VEGF受體（VEGFR）等；腫瘤支撐結構的腫瘤間質和細胞外基質抗原，包括纖維細胞激活蛋白（FAP）、tenascin蛋白等。目前在研靶點主要佈局在CD19上，其次為BCMA。此外，新潮之下的雙靶點CAR-T療法也成企業競相追捧的“黃金賽道”。
CAR-T產品在血液腫瘤中應用廣泛，目前全球共上市8款CAR-T產品，針對的適應症均為血液腫瘤。在這8款CAR-T產品中，除了Abecma和西達基奧倫賽注射液以BCMA為靶點，其他6款CAR-T產品均以CD19作為靶點。
不難看出，與CD19相比，BCMA這個靶點競爭壓力會相對小一些，而這也是科濟藥業的競爭優勢所在。
多適應症領先國內同行，CT053商業化在即
據智通財經APP獲悉，科濟藥業是一家在中國及美國開展業務的生物製藥公司，主要專注於治療血液瘤和實體瘤的創新CAR-T細胞療法公司的產品包括升級版的全人源靶向BCMA CAR-T，全球首個率先進入臨牀II期的Claudin18.2 CAR-T，以及全球潛在同類首創的GPC3 CAR-T。對於CAR-T療法，公司已在中國、美國和加拿大獲得一共8個IND批件，是目前中國CAR-T公司中最多的。
科濟的核心管線產品為CT053，被開發用於治療失敗的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/RMM）成年患者，可特異性識別BCMA，令CAR-T細胞能夠有效靶向及去除在細胞表面攜帶BCMA的多發性骨髓瘤細胞。2022年10月18日，CT053新藥上市申請獲國家藥監局受理；此外，CT053在北美正開展Ib/II期臨牀試驗，預計2023年遞交BLA。
BCMA的全稱是B細胞成熟抗原，屬於腫瘤壞死因子受體家族，主要在終末分化的B細胞表面表達，這樣的特質使它成為了部分血液系統腫瘤的治療中非常有潛力的新靶點。尤其在部分多發性骨髓瘤患者的癌細胞上，BCMA存在高表達。
目前全球2款BCMA CAR-T獲批上市。目前國內尚沒有BCMA靶向CAR-T療法獲批上市，伊基侖賽注射液率先報產，預計有望成為國內獲批的首款BCMA靶向CAR-T療法。此外，國內還有多款在研BCMA靶向CAR-T療法，如科濟生物的CT053、亙喜生物的GC012、西比曼生物的C-CAR008。其中CT053進展較快，針對R/RMM，該藥被FDA授予治療R/RMM的再生醫學先進療法（RMAT）資格，被CDE納入突破性治療藥物品種。
多發性骨髓瘤是血液學第二大惡性腫瘤，起源於骨髓造血組織的漿細胞惡性增殖，最終導致器官或組織損傷，主要臨牀表現包括骨骼系統損害、腎臟損害及血液系統損害。該疾病通常發生在老年人中，隨着中國人口老齡日漸嚴重，多發性骨髓瘤患者人數於2024年預計將增至16.72萬人，並於2030年將進一步增長至26.63萬人。從市場規模上看，2018年，中國多發性骨髓瘤相關治療藥物的市場規模達到了6億美元，同年全球多發性骨髓瘤相關治療藥物的市場規模合計約171億美元。弗若斯特沙利文預計，中國多發性骨髓瘤相關治療藥物的市場規模到2025年有望進一步增長至24億元。
目前MM的靶向治療可分為三類：免疫調節藥物、蛋白酶體抑制劑以及CD38單抗。儘管免疫調節藥物、蛋白酶體抑制劑以及CD38單抗已廣泛應用於前線治療，但後線治療的療效十分有限。在四線治療場景下，達雷妥尤單抗（CD38）作為單藥治療R/RMM的中位PFS僅3.7m。總的來看，多發性骨髓瘤仍存在巨大未滿足的臨牀需求。
隨着CAR-T免疫療法的發展，抗BCMA CAR-T細胞療法近年來在治療MM和RRMM方面取得了很大進展，如科濟藥業在ASH大會上展示CT053臨牀II期的實驗結果，截至2022年8月16日，共有102例患者被招募，中位隨訪時間9個月。客觀緩解率ORR92.2%，完全緩解sCR/CR45.1%，86.2%的患者部分緩解PR。未發生3級以上神經毒性，≥3級細胞因子釋放綜合徵7例(6.9%)，出現一例因治療相關導致的死亡。由此可見，抗BCMA CAR-T細胞療法在治療多發性骨髓瘤中競爭優勢十分明顯。
不過抗BCMA CAR-T療法也面臨諸多挑戰。首先，如果患者腎功能受損不全，則CART治療的應用會嚴重受限。其次，副作用會降低患者的壽命和質量。第三，抗BCMACAR-T細胞的成本和耗時的生產將限制其廣泛使用。因此，需要優化抗BCMA CAR-T療法來解決上述問題，例如雙特異性CAR療法、複合CAR療法、CAR聯合療法以及其他抗BCMA CAR-T產品。然而，這些療法在增加有效性的同時也可能會增加靶向腫瘤外的毒性，綜合來看使用這些療法的最重要標準是患者自身的狀況。
由於CAR-T細胞療法在血液瘤患者中產生了極好的早期至中期結果，因此，除了多發性骨髓瘤以外，研究者們將目光投向了目標人羣更大的實體瘤患者。目前全球進行的臨牀試驗中，有40多項針對實體瘤的臨牀研究。其中較熱門的靶點有間皮素（MSLN）、表皮生長因子受體（EGFR）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、人表皮生長因子受體（HER2）、和CLDN18.2等。
值得一提的是，Claudin18.2在70%-80%的胃癌患者及60%胰腺癌患者的癌組織中表達。這也就意味着CLDN18.2靶點能成功開發出來，便又極大的用武之地。
目前並無靶向CLDN18.2的CAR-T產品獲批上市。中國共有20個CLDN18.2 CAR-T產品在研發當中，其中科濟藥業的CT041處於I/II期臨牀階段，其他還有7個CLDN18.2 CAR-T產品處於I期臨牀研究階段，12個處於臨牀前階段。
CT041是科濟藥業旗下一款潛在全球同類首創的、靶向CLDN18.2的自體CAR-T候選產品，正在開發以用於CLDN18.2陽性實體瘤如胃癌/胃食管結合部癌以及胰腺癌的臨牀治療。CT041的胃癌適應症正在中國進行確認性II期臨牀試驗，計劃於2024年上半年，提交NDA；CT041胃癌適應症在北美正在進行Ib期臨牀試驗，計劃於2022年下半年啓動II期試驗，計劃於2024年向FDA提交BLA。若在治療實體瘤方面有進展，科濟藥業股價也有望大幅攀升。
由此來看，在治療多發性骨髓瘤以及實體瘤方面，科濟藥業的CAR-T都領跑國內同行，有望憑此獲得不菲的受益。但從產品進展來看，除了CT053在今年有望商業化以外，其他的產品進展更多集中在2024年，或許也是這一點，使得科濟藥業股價表現弱於今年有進展的醫藥企業。