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文 | 財健道，作者 | 尹莉娜，編輯 | 楊中旭
首款中國自主研發CAR-T出海之路暫遇波折。
北京時間11月2日凌晨4時，納斯達克上市公司傳奇生物（LEGN.US）發佈公告稱，收到美國FDA通知，其研發的CAR-T產品西達基奧侖賽（Cilta-cel），在美國PDUFA 的審批期限將由原定的2021年11月29日延期至2022年2月28日。
作為首款本土企業自主研發的CAR-T產品，Cilta-cel在全球上市進程備受矚目。根據此次公告，此次延期原因與臨牀試驗結果無關，主要系FDA需要更多時間審查公司提交的更新信息。
不過，這並非新藥被FDA延遲上市審批的個例。此前，艾伯維（AbbVie）的阿達木單抗、阿斯利康的羅沙司他、武田製藥的Eohilia等諸多重磅藥物均曾經歷延期，百時美施貴寶（BMS）的CAR-T療法liso-cel也曾兩度被延期。一方面，細胞療法屬於前沿新興醫療技術，基於對保障安全性和有效性的考慮，監管方的審核更加趨於謹慎；另一方面，持續的新冠疫情對藥品審批中現場檢查等環節的影響無法避免。
01 首款自主研發CAR-T出海，重磅新藥延期上市此前，Cilta-cel的出海歷程一直較為順利。
2020年12月21日，傳奇生物與合作伙伴楊森公司（Janssen）宣佈，向美國FDA滾動提交生物製劑許可證申請（BLA），用於治療復發和/或難治性多發性骨髓瘤成人患者。
而在更早前的2017年12月，傳奇生物便與美國楊森達成全球獨家許可和合作協議，共同開發和商業化Cilta-cel。美國楊森向傳奇生物支付3.5億美元首期付款及後續里程碑付款，創下當時中國藥企對外許可首付款最高金額記錄。後期楊森還將在研發、生產、管理和銷售里程碑達成時向傳奇生物支付相關款項。
在同年召開的ASCO大會上，傳奇生物報告了一項正在中國進行的早期臨牀試驗，結果顯示35名既往治療後復發的多發性骨髓瘤患者中，有33人（94%）在接受傳奇生物科技試驗性抗BCMA CAR-T細胞（LCAR-B38M）治療後2個月獲得臨牀緩解，客觀緩解率達到100%。
Cilta-cel突出的臨牀結果，讓來自中國的傳奇生物脱穎而出，成為全球生物醫藥領域的一匹黑馬。2020年6月，傳奇生物在美國納斯達克證券交易所成功上市，成為“中國CAR-T海外上市第一股”，Cilta-cel也成為最有可能進入國際市場的首箇中國自主研發CAR-T產品。
FDA此前對Cilta-cel明確的PDUFA 日期是2021年11月29日。根據美國國會1992年制定的《處方藥使用者付費法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），FDA向生產藥品的廠商收取費用，從而提高藥物的審評效率。FDA就每一項申請設置一個審批截止日期，在此之前FDA必須做出其審評決定，包括批准、不批准或補充資料。
但在Cilta-cel距離上市“一步之遙”的時刻，FDA做出了延期處理，根據傳奇生物發佈的公告，FDA的延期原因是：監管方“需要更多時間審查更新信息”。
02 FDA為何延遲PDUFA日期？新藥上市前延遲審批，在FDA歷史上並不少見。
艾伯維（AbbVie）的“炸彈級”免疫藥物修美樂（阿達木單抗）、阿斯利康用於治療慢性腎病貧血患者的愛瑞卓（羅沙司他）等諸多重磅藥物均曾經歷延期。而據《財健道》瞭解，一般而言，FDA推遲PDUFA 日期可能有三種情況。
一是要求補充數據，包括臨牀數據/非臨牀數據。
二是要求補充信息，指的是除數據以外的其他重要信息。而對於補充信息FDA需要額外時間進行審查。此前BMS的CAR-T療法liso-cel的兩度延期亦是相似情況，而其目前已成功上市。
三是數據本身有問題，FDA否決受理。羅沙司他當時便是因為篡改臨牀數據，被FDA要求進一步澄清數據分析，該藥物至今未能在美國獲批。
從傳奇生物公告提供的信息來看，FDA並沒有提出任何額外的臨牀數據要求，僅強調了需要更多時間對新提交的信息進行審查。儘管2021年5月Cilta-cel因其優異的臨牀數據所顯示的出色療效被FDA給予BLA優先審評資格，FDA仍未因此放寬審查的標準和尺度。
可以推測的是，一方面，細胞療法屬於前沿新興醫療技術，細胞藥物的特殊性帶來的審查的複雜性遠超傳統藥物，每一個環節慎之又慎，不容有失。隨着申請上市的細胞治療產品不斷增多，基於對保障安全性和有效性的考慮，監管方的審核更加趨於謹慎。
另一方面，新冠疫情因素似乎也成為2020年以來新藥上市審批延期的重要原因。首先，FDA的監管審核資源必須優先向新冠治療相關藥物和疫苗等傾斜；其次，審查程序中一些需要現場確認的環節也因為旅行限制等不可避免地遇到阻礙。
此前BMS針對CAR-T療法推遲審批發表的聲明顯示，原因是“由於與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行相關的旅行限制，FDA無法在當前的審查週期內對位於德克薩斯州的第三方生產設施進行檢查。因此，FDA將推遲對BLA的行動，直至檢查完成。”
由此可以看出，對監管方而言，無論對於生物創新藥還是傳統藥物，藥物的安全性和有效性始終是產品上市審批過程中關注的焦點。
03 總緩解率98%，復發難治MM患者的希望FDA此次延期不涉及臨牀數據層面，也就是説，Cilta-cel的臨牀試驗結果還是被FDA認可的。
作為一種靶向BCMA的CAR-T細胞免疫療法，Cilta-cel用於治療多發性骨髓瘤 （multiple myeloma，簡稱MM）。MM是一種惡性漿細胞病，其腫瘤細胞起源於骨髓中的漿細胞，傳統療法難以治癒且大多數患者復發，29%的患者在確診後一年內死亡。
數據顯示，美國每年有超過3.2萬例新發病例，全球約有16萬例。患者中位生存期約為5年，大多經過4線及以上治療。這意味着，MM患者仍有巨大的臨牀需求未被滿足。
而CAR-T療法的出現，為復發難治的MM患者打開了一扇新的生命窗口。與過去的口服、注射藥物或化療方案不同，它是直接提取患者自身的免疫T細胞，將其在體外進行改造，大量複製後再輸到患者體內，以達到殺滅癌細胞的目的。
根據傳奇生物今年6月1日公佈的最新研究進展，在先前接受過多種療法（過度預治療）的復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）患者中，Cilta-cel的多項關鍵臨牀數據顯示出卓越的抗癌活性。
在中位18個月的長期隨訪中，其客觀緩解率（ORR）達到了98%，即98%的患者均有效果。其中，80%的患者達到嚴格的完全緩解（SCR），有66%的患者存活且疾病無進展。
事實上，經過兩次BLA申請與審評，在今年3月27日FDA批准了由BMS和Bluebird合作開發的，首款以BCMA為靶點的CAR-T療法 Abecma（ide-cel），用於接受過4種以上療法後復發/難治性多發性骨髓瘤成年患者，而該藥物的總緩解率（ORR）為72%，28%的患者達到了嚴格的完全緩解。
目前，傳奇生物Cilta-cel在中國的臨牀試驗也正在開展當中，並獲得了中、美、歐三地“突破性治療藥物”/優先審批藥物認定。
據10月18日傳奇生物在其首屆研發日公佈的Cilta-cel的最新臨牀開發計劃，Cilta-cel已經啓動一項II期臨牀試驗，在接受過1-3種前期療法治療的MM患者中評估Cilta-cel的效力，同時兩項關鍵性III期臨牀試驗已經啓動，旨在評估Cilta-cel作為一線療法和二線療法治療MM患者的潛力。
圖/傳奇生物研發管線
在此次傳奇生物的公告中，其首席執行官兼首席財務官黃穎博士談到：“我們和合作夥伴Janssen將與FDA保持密切合作，以促進對Cilta-cel的BLA進行有效和徹底的審查，我們堅定地相信Cilta-cel將為複發性和難治性多發性骨髓瘤患者帶來希望，我們致力於儘快為全球患者提供這種療法。”
如果在後續審批順利的情況下，Cilta-cel將有望成為繼Abecma之後，全球第二個靶向BCMA的CAR-T細胞免疫療法，並有望成為進入發達國家市場的首箇中國自主研發的CAR-T產品。