股價暴跌99.99%宣告破產，這家Biotech如何落入如此境地？
美國生物科技板塊正在經歷20年以來最大的一波衰退，更多應對不足的Biotech公司倒在了黎明之前。
2022年6月2日，美國納斯達克上市公司Zosano Pharma，向美國特拉華州破產法院提交了自願救濟申請，正式宣告破產。
值得注意的是，截至2022年6月10日美股收盤，Zosano Pharma的股價已跌至0.56美元/股，相比上市後的最高價（前復權）8680美元/股下跌超過99.99％，總市值已經不足300萬美元。
Zosano Pharma究竟是一傢什麼樣的Biotech？是什麼導致它經歷了幾乎斷崖式的暴跌，並無人搭救，最終萬劫不復走向破產？
Zosano Pharma的前身，是強生公司於2006年成立旨在使用透皮給藥系統Macroflux開發多個產品的公司 Macroflux Corporation。
Macroflux系統基於一個小型貼片和塗藥器，旨在為經皮遞送治療性蛋白質、肽和疫苗提供無針解決方案，同時將滿足無痛及方便的藥物給藥與快速遞送和高生物利用度。Macroflux系統的貼片包含一個薄鈦屏幕和精確的藥物塗層微突起，當應用於皮膚時，會形成穿過皮膚外層的表面通路，從而允許分子運輸。
在從強生分拆出去之前，MacrofluxCorporation已經在超過300名受試者身上使用Macroflux系統成功完成了涉及五種不同藥物給藥的早期臨牀試驗。
2007年5月31日，MacrofluxCorporation正式更名為Zosano Pharma，並且由曾任百時美施貴寶醫學影像總裁Cory Zwerling擔任CEO獨立運作。
2007年當年，Zosano Pharma便完成了9000萬美元的風險投資，由New Enterprise Associates（NEA）、Nomura Phase4 Ventures、HBM BioVentures和 ProQuest Investments參與投資。
成立之初，Zosano Pharma第一個重點開發的產品是甲狀旁腺激素透皮給藥系統（ZP-PTH）以治療骨質疏鬆，並且取得了不錯的研發進展。
2009年7月，由於ZP-PTH不斷披露積極臨牀數據，ZosanoPharma成功完成了3000萬美元的新一輪融資，由Nomura Phase4 Ventures 領投，公司老股東包括New Enterprise Associates、HBM BioVentures 和ProQuest Investments 都參與了本輪融資。所得款項將主要用於ZP-PTH的3期臨牀開發以及製造準備。
2011年2月，Zosano與日本旭化成（AKP）就ZP-PTH項目簽訂獨家協議，日本旭化成獲得ZP-PTH在日本、韓國、中國開發和商業化獨家權利，Zosano獲得750萬美元首付款及超過2500萬美元的與研發、監管、上市有關的里程碑付款。
2014年2月5日，Zosano與諾和諾德簽訂許可協議，諾和諾德與Zosano合作，通過使用Zosano的微針貼片系統，為索馬魯肽治療2型糖尿病研發新的給藥方式。
2014年12月2日，禮來與Zosano就ZP-PTH達成合作協議，Zosano已授予禮來公司在全球範圍內將 ZP-PTH 商業化的獨家許可。禮來將在Zosano完成首次公開發行股票的同時對 Zosano 進行高達1500萬美元的股權投資，並在達到某些監管和銷售里程碑時額外支付高達3億美元的里程碑付款和高達1.25億美元的銷售分成。
2015年1月27日，Zosano以11美元/股的發行價成功IPO登陸美國納斯達克市場，成功募到4500萬美元。然而IPO之後，Zosano的情況開始急轉直下。
諾和諾德、禮來接連離開
Zosano上市後不到半年，諾和諾德宣佈終止與Zosano的BD交易。消息披露後，Zosano股價應聲下跌近30％。
如果説諾和諾德終止合作對Zosano來説是輕微打擊，那麼2個月後，禮來宣佈與Zosano解約，則是致命一擊。
糖尿病巨頭的接連解約，重挫了Zosano，Zosano也被Business CNN評為“2015年度IPO表現最差的五支股票”。
曾經與之攜手的合作伙伴紛紛跑路，讓市場對這家biotech的信任度垂直下降，直接造成Zosano當年股價下跌43％，市值也由IPO時的1.3億美元“攔腰折斷”降至4200萬美元。
實際上，即使被巨頭公司接連遺棄，也並沒有讓對失敗相當包容的納斯達克市場，徹底放棄Zosano。
上市公司信息顯示，Zosano分別於2017年3月2日及12月22日完成了兩次上市後公開發行再融資，分別募得2550萬美元及5000萬美元，真正導致Zosano走入深淵，並在大衰退中破產的，還是它自己“作死”的產品研發表現。
產品接連失敗
初創階段的Zosano，有着豐富的產品管線。2015年，Zosano通過IPO募集6000萬資金，現金流充裕的它決定偏頭痛、糖尿病和骨質疏鬆“三管齊下”。然而3年過去，不但沒有一個產品完成研發，資金卻幾近底朝天。
要知道，和新藥研發平均週期相比，3年才走了不到一半。無奈之下，Zosano決定項目和資源戰略重組，考慮到偏頭痛市場未被滿足的患者需求旺盛，公司高層在與FDA 磋商後，決定將公司重點放在了推進偏頭痛產品ZP-Triptan（M207項目）。
同時，由於諾和諾德和禮來這兩個戰略合作伙伴的退出，Zosano暫停了ZP-PTH和ZP-Glucagon兩個產品的臨牀開發。
當時Zosano的CEO Dr. Alataris表示：“在與FDA就偏頭痛產品的批准要求溝通之後，我們相信，除了所需的長期安全性研究外，一項關鍵的功效研究將足以使我們獲得FDA 的批准。”
孤注一擲後，Zosano接下來五年內專攻M207項目，並取得顯著進展，2017年2月，Zosano Pharma宣佈其M207的3.8mg劑量在偏頭痛的關鍵療效試驗中滿足兩個共同主要終點，並宣佈於半年後啓動M207作為偏頭痛急性治療的長期安全性研究用於FDA批准，一週內股價漲幅逾150％，期間公司進行了數輪的融資，市場反應均較好。
2019年12月23日，Zosano宣佈M207遞交FDA審批，同時，公司開始陸續簽訂合作協議推廣M207商業化。可以看得出，Zosano在對待M207的研發上投入足夠的心血和資金，並堅信該產品獲批已是板上釘釘，並將為偏頭痛患者帶來福音產品。
然而，2020年9月，FDA對M207亮出紅燈，就其NDA臨牀藥理學部分提出兩點問題。
首先，FDA 提出了關於在兩項藥代動力學研究的五名受試者中觀察到的意外高血漿濃度的佐米曲普坦以及來自這些受試者的數據如何影響申請的整體臨牀藥理學部分的問題；
其次，FDA對公司臨牀試驗中接受不同批次 Qtrypta 的受試者之間觀察到的佐米曲坦暴露差異提出了質疑。
這對於資金即將耗盡，就等着將M207打造成明星產品的Zosano來説無疑是致命打擊。
公司在多次會議溝通失敗後，最終得到了FDA給出的“十二個月的延期重新提交M207 新藥申請”通知，不得不停止M207項目的繼續推進。
停掉項目的原因也很簡單，當時Zosano可用的現金及現金等價物已不足1000萬美元，若是繼續在M207項目上耗下去，一來公司難再融資，二來可用資金無法支持新項目研發。為了公司能夠持續發展，M207的賭局以失敗告終。
如此一來，Zosano需要繼續尋找新的產品，扭轉局面。
2021年，Zosano宣佈在其微針貼片系統上成功研製出 COVID-19候選疫苗，緊接着又披露數據證明，經微針貼片系統的三價流感疫苗與更高劑量的疫苗肌肉注射相比具有可比的免疫原性。這些信息使得Zosano再融資1540萬美元，也是Zosano在宣佈破產前的最後一次掙扎。
然而，在2022年開始的生物科技板塊衰退中，整個大環境不佳，讓Zosano更添重負。
上市公司數據顯示，2019年、2020年及2021年Zosano的營業總收入為0美元、220萬美元及790萬美元，營業總支出為3720萬美元、3298萬美元及3232萬美元，淨利潤為-3759萬美元、-3337萬美元及-2993萬美元。
而截至2021年12月31日，Zosano期末現金及現金等價物餘額僅剩下1150萬美元。
如今已經到2022年年中，由Zosano燒錢速度判斷，其資不抵債，申請破產也是意料之中了。
失敗就應該放棄希望？
回顧Zosano一路的狀況，它經歷了所有biotech最害怕的噩夢，公司所有寄予厚望的在研產品無一逃出被暫停或失敗的結局，產品研發的資金依靠着新一輪募股強撐，最終市場不再為其買單，Zosano也在這一輪退潮中退出了市場競爭。
自2015年IPO到2022年宣佈破產，Zosano Pharma的現金及現金等價物價值走勢（上圖）如出一轍。由於沒有研發出能為公司帶來收益的產品，十年來公司的資金運轉完全靠着市場融資，直至研發耗盡資金後發起再一輪融資。
但即使這樣，Zosano也在行業內奮戰近10年，納斯達克市場的包容在其中扮演了很重要的角色。
美國生物技術行業走在全球前沿，其市場對biotech容錯高是其中一關鍵因素。投資人對研發創新中的波折、失敗，有更強的接受能力。反觀國內的投資環境，是否會允許一家企業上市後產品研發反覆失敗，或者説從未成功？
事實上，對於生物技術行業來説，成功是罕見的，無論行情如何，90％的生物醫藥創新都可能面臨失敗。
但同時，因為那些沒有失敗的10％的創新，全人類未被攻克的疾病難題得到進一步解決，biotech及MNC能靠這些創新產生千億級的收入，由此產生的現金流又迴流到醫藥行業，反哺創新。
由此，只有國內資本市場正確認識到生物技術行業的本質，對創新路上的失敗有科學理性的認識，給足本土biotech信心和後備資源，中國的生物技術行業才能迎來更大的突破性進展。
畢竟，生物醫藥創新的成功，屬於那些無數次失敗也不放棄希望，基於科學和理性踏實做事的人。
本文源自醫藥魔方