中新經緯10月23日電 國家藥監局網站23日發佈關於加強藥品上市許可持有人委託生產監督管理工作的公告，自發布之日起執行。
公告明確，嚴格委託生產的許可管理。
(一)申請人擬委託生產藥品、申請辦理藥品生產許可證(以下稱B類許可證)或者申請B類許可證許可事項變更的，各省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(以下簡稱省級藥品監管部門)應當按照《藥品生產監督管理辦法》(市場監管總局令第28號)、《國家藥監局關於實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》(2020年第47號)，嚴格審核申請材料，嚴格審核受託生產企業所在地省級藥品監管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書、同意受託生產的意見。
(二)各省級藥品監管部門應當按照《藥品生產監督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》(以下簡稱《持有人監管規定》)和本公告有關規定對申請人開展現場檢查，重點檢查申請人關鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質量管理體系建設和運行情況、對委託生產的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質量安全主體責任的能力。符合規定的，方可核發B類許可證或者批准相關變更。
委託生產無菌藥品的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。
(三)受託生產企業所在地省級藥品監管部門應當嚴格審查企業接受委託生產的申請材料，並按照藥品GMP符合性檢查有關要求組織開展現場檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書；或者結合既往檢查和風險研判情況，依據對同一劑型或者同一生產線的檢查結果提供相關藥品GMP符合性檢查告知書。
受託生產企業所在地省級藥品監管部門應當在簽收申請材料後15個工作日內，依據藥品GMP符合性檢查結果出具是否同意受託生產的意見。現場檢查、企業整改、技術審查和評定等所需時間不計入期限。
對於在新建車間或者新建生產線受託生產的、尚未獲得上市許可的品種，可以根據許可檢查的結果出具是否同意受託生產的意見。根據受託生產企業所在地省級藥品監管部門出具的同意受託生產的意見，委託方所在地省級藥品監管部門可以受理B類許可證核發申請或者相關變更申請。
(四)各省級藥品監管部門應當通過事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市註冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨牀試驗等研究，確定質量標準，完成商業規模生產工藝驗證，並做好接受藥品註冊核查檢驗等準備工作後，再提出藥品生產許可證的核發申請或者增加生產範圍的申請。
(五)根據藥品上市註冊需要，新核發的藥品生產許可證或者藥品生產許可證新增生產範圍、相應生產範圍暫無產品取得上市許可的，應當在藥品生產許可證相應生產範圍後標註“(僅限註冊申報使用)”。
申報上市許可的申請未能獲得批准的，省級藥品監管部門應當督促申請人在6個月內申請註銷藥品生產許可證或者申請核減相關生產範圍。
(六)委託生產中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型製劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗；產品應當具有近五年連續生產銷售記錄，且未發生過嚴重不良反應和抽檢不合格的情況；受託生產企業應當具備同類型製劑產品近三年連續生產的記錄。
持有人應當按照現行技術要求，對擬委託生產的中藥注射劑或者多組分生化藥開展化學成分研究、定性定量分析方法研究、生物學質控方法研究、持續穩定性考察研究、全面毒理學研究和藥品上市後研究。持有人還應當對受託生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料製備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，並對受託生產企業檢驗能力進行評估。
持有人應當向所在地省級藥品監管部門提交上述研究資料、藥品GMP現場審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產品生產銷售記錄、不良反應監測總結報告、關鍵崗位人員的資質證明材料及受託生產企業同類型製劑產品近三年連續生產的記錄。持有人所在地省級藥品監管部門應當對持有人提交的資料組織開展技術審評，確認有關情況符合要求的，方可批准委託生產。
在委託生產期間，持有人應當每年對受託生產企業以及中藥提取物、動物來源原材料製備過程的藥品GMP符合情況進行現場審核，並對受託生產企業檢驗能力進行評估。持有人所在地省級藥品監管部門應當每年組織對持有人開展全面監督檢查，並對相關藥品委託生產過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發現不符合要求的，應當依法採取風險控制措施；委託生產品種發生嚴重不良反應或者抽檢發現不合格情況的，應當停止委託生產活動。
(七)受託生產企業存在以下不良信用記錄情形的，持有人應當向所在地省級藥品監管部門如實報告，並提交持有人對受託生產企業藥品GMP符合情況的現場審核報告、對受託生產企業檢驗能力的評估報告以及對受託生產企業前期違法違規行為整改情況的評估報告。
不良信用記錄情形包括：
1.近一年內存在兩批次產品抽檢不合格的；
2.近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；
3.近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關鍵崗位人員存在失信記錄的。
持有人所在地省級藥品監管部門應當對上述審核報告和評估報告進行審查，確認受託生產企業質量管理體系健全、具備相應檢驗能力、符合各項法規要求的，方可批准委託生產。
對存在上述不良信用記錄情形的，在委託生產藥品期間，持有人還應當每年向所在地省級藥品監管部門定期提交上述審核報告和評估報告；持有人還要派員駐廠對委託生產過程進行管理，確保生產過程持續符合藥品GMP及法規要求。持有人所在地省級藥品監管部門應當每年組織對持有人開展全面監督檢查，並對相關藥品委託生產過程實施藥品GMP情況進行延伸檢查。檢查發現不符合要求的，應當依法採取風險控制措施。
公告要求，強化委託生產的質量管理。
(八)持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產經營規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產全過程的質量管理體系。持有人應當對受託生產企業的質量保證能力和風險管理能力進行評估，按規定與受託生產企業簽訂質量協議和委託生產協議；應當監督受託生產企業履行協議約定的義務，確保雙方質量管理體系有效銜接；對受託生產企業的質量管理體系進行定期現場審核，確保生產過程持續符合法定要求。
(九)持有人應當對物料供應商進行評估批准，定期對主要物料供應商的質量管理體系進行現場審核。持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，定期對受託生產企業的入廠檢驗結果抽查審核，確保相關物料符合藥用要求和法定標準。
(十)持有人應當制定藥品上市放行規程，對受託生產企業的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關規定的，經質量受權人簽字後方可放行上市。持有人應當結合產品風險定期組織對委託生產質量管理、生產管理等情況進行回顧分析，原則上每季度不少於一次風險研判，制定糾正預防措施，持續健全質量管理體系。
(十一)持有人應當按照藥品監管有關規定和藥品生產質量管理規範等要求建立藥品上市後變更控制體系，制定內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，並認真實施；應當結合產品特點，聯合受託生產企業開展相關研究、評估和必要的驗證後，確定變更管理類別，經批准、備案後實施或者在年度報告中載明。
(十二)持有人可以自建質量控制實驗室開展檢驗，也可以委託受託生產企業進行檢驗，但應當對受託方的條件、技術水平、質量管理情況進行現場考核；持有人應當對受託檢驗的全過程進行監督。
原則上，持有人或者受託生產企業不得再委託第三方檢驗；但個別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專業檢驗設備，持有人可以委託具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質和能力進行審核，與之簽訂委託檢驗協議，並向持有人所在地省級藥品監管部門報告。
(十三)對於同一生產線生產其他產品的，持有人和受託生產企業應當根據《藥品共線生產質量風險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風險。持有人應當定期對受託生產企業執行污染控制措施的情況進行檢查，並根據風險評估情況設置必要的檢驗項目、開展檢驗，確保藥品質量安全。受託生產企業應當積極配合，並在委託生產協議中明確雙方責任義務。
(十四)生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥委託生產的，持有人應當持續提升全過程質量管理水平，重點做好以下工作：
1.持有人應當建立覆蓋生產用主要原料(包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源原材料等)生產過程的質量管理體系。
2.持有人應當每年對生產用主要原料的供應商進行現場審核；委託生產品種涉及多場地生產的，應當確保各場地生產用主要原料的產地、來源、供應商和質量標準等一致。
3.在委託生產藥品期間，持有人應當選派具有相關領域生產和質量管理的實踐經驗、熟悉產品生產工藝和質量控制要求的人員入駐受託生產企業，對產品生產管理、質量管理全過程進行現場指導和監督，確保生產工藝、質量標準等符合法規要求；派駐人員工作職責應當在質量協議中予以明確。
4.藥品生產過程中，由受託生產企業對物料、中間產品(原液)、成品進行檢驗的，持有人應當自行或者委託第三方，定期對主要原料、中間產品(原液)、成品開展抽樣檢驗。原則上，每生產10批次成品，對主要原料、中間產品(原液)、成品至少抽樣檢驗1批次；生產成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產品(原液)、成品至少抽樣檢驗1批次；發生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應當對主要原料、中間產品(原液)、成品的相關批次逐批抽樣檢驗，並開展持續穩定性考察；發生重大變更的，持有人應當在變更獲批後至少對連續3批成品逐批抽樣檢驗。相關要求應當在質量協議中予以明確。
(十五)受託生產企業應當嚴格執行質量協議和委託生產協議，積極配合持有人的現場審核和抽查檢驗，開放相關場所或者區域，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關材料。
公告要求，強化委託生產的監督管理。
(十六)各省級藥品監管部門應當加強政策宣貫，督促持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開展全面自查。生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥委託生產的，持有人還應當對照本公告要求，重點對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進行自查。
(十七)各省級藥品監管部門要落實屬地監管責任，堅持風險管理理念，結合本行政區域內持有人及相關品種特點，科學制定監督檢查計劃，提升監督檢查針對性。對生物製品、中藥注射劑、多組分生化藥委託生產的持有人，各省級藥品監管部門要對照本公告要求，重點對持有人委託生產全過程質量管理情況開展監督檢查。
各省級藥品監管部門要定期組織對監督檢查報告進行抽查審核，不斷提升檢查報告的質量和監督檢查的規範性。
(十八)各省級藥品監管部門應當結合年度抽檢計劃，加強對委託生產品種的抽檢力度；對委託生產的無菌藥品等高風險品種、兒童用藥等重點品種，每年實施全覆蓋抽檢。
(十九)各省級藥品監管部門應當監督委託雙方根據國家藥監局發佈的藥品委託生產質量協議指南要求，結合產品特點和企業的實際情況，細化質量管理措施，簽訂質量協議並嚴格履行協議約定的責任，確保法定義務和相應質量管理規範要求得到有效落實。嚴禁持有人通過質量協議向受託生產企業轉移依法應當由持有人履行的義務和責任。
各省級藥品監管部門要加強持有人關鍵崗位人員的培訓和考核，督促持有人持續提升質量管理水平和持續合規能力；要督促持有人建立責任賠償的相關管理程序和制度，積極引導持有人通過購買商業保險等形式，保證持有人具備符合法律要求的責任賠償能力。責任賠償能力應當與產品的風險程度、市場規模和人身損害賠償標準等因素相匹配。
(二十)委託雙方不在同一個省(自治區、直轄市)的，相關省級藥品監管部門要加強協同配合，加強檢查、抽檢、監測、處罰等監管信息共享，實現監管有效協同。持有人所在地省級藥品監管部門負責對持有人的日常監管和委託生產品種的監督檢查、抽檢。對委託生產品種的監督檢查和抽檢，持有人所在地省級藥品監管部門可以單獨開展，也可以與受託生產企業所在地省級藥品監管部門聯合開展，或者商請受託生產企業所在地省級藥品監管部門開展。受託生產企業所在地省級藥品監管部門負責受託生產企業的日常監管，並配合持有人所在地省級藥品監管部門對受託生產企業和受託生產品種開展檢查和抽檢。
公告還強調，血液製品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類易製毒化學品依法不得委託生產；含麻醉藥品複方製劑、含精神藥品複方製劑以及含藥品類易製毒化學品複方製劑依照有關規定不得委託生產；疫苗等有專門規定的，從其規定。
委託生產情況與上述要求不一致的，省級藥品監管部門應當督促持有人和受託生產企業限期整改；限期整改不到位的，依法暫停其委託生產活動；拒不整改的，依法吊銷藥品生產許可證或者核減相關生產範圍；發現產品存在質量問題或者其他安全隱患的，應當發出告誡信，並依法採取暫停生產、銷售、使用等風險控制措施；發現違法違規行為的，應當依據《藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規查處。(中新經緯APP)