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文 | vb動脈網
618的落幕，帶來了產品大賣的諾輝健康近50%的市值上漲。但2022年，很少再看到腫瘤早篩的項目獲得融資。
“手裏壓着至少10個腫瘤早篩項目的BP，卻並不想出手。”就在1年多以前，這還是個魅力十足的賽道，由技術大咖組建的團隊，即便產品尚未完全轉化成型，也會被搶到一股難求。資本對技術的狂熱總是先於市場，熱度的退潮往往也比想象中快。
比如，去年末，熱景生物受讓成功研發出肝癌早篩產品的翱鋭生物的超3成股份，動脈網從消息人士處獲悉，此番退出的老股東意在保本。再如，本月初，艾德生物剝離從事腫瘤早篩業務的子公司，被外界戲稱“帶不動”。
沒有嚴格意義上的腫瘤早篩產品，始終是這個行業底層邏輯裏繞不開的硬傷。市場上熱銷的腫瘤早篩產品，本質上，是腫瘤輔助診斷產品在早篩場景中的應用。這些大多基於NGS、PCR等技術平台的產品，2~3年前陸續獲批，而後新產品斷層。在更深的應用層面上，關鍵的技術突破沒有如約出現。
但腫瘤早篩的市場沒有停止成長。從商業化元年走來，院內與院外的市場如何錨定，國內腫瘤早篩廠商們早已有了定論。從技術到產品的蜕變與騰挪，再也不是矇眼狂奔，他們得以專注於自己的強項。而更重要的是，一些行業認知之爭的塵埃落定，或許正在成為重新點燃腫瘤早篩市場熱情的火種。
01 明星單品褪色的背後人們習慣性地講腫瘤早篩分成單癌種和泛癌種兩類。單癌種早篩產品商業化滲透不及預期，泛癌種早篩遲遲沒有產品獲批，兩相造成了腫瘤早篩進展緩慢的表象，催化了這個明星賽道投融資降温。
首先來看單癌種早篩。這個商業化落地最早、海外市場應用最成熟、積累真實世界人羣數據最多的品類，如今在大多數腫瘤早篩廠商的產品管線中，迅速褪色。
“原有腫瘤早篩產品暫時銷售不是太好，新癌種產品的研發也還處於早期階段。”國內一家腫瘤早篩企業的市場負責人告訴動脈網，他所在的公司過去2年曾大力推進某婦科高發腫瘤早篩的液體活檢產品，但進展不及預期，“進院的終端比較少，目前大部分醫院還是用傳統方法做這個瘤種的早篩，我們這種方法大部分被應用在臨牀科研中。我們也嘗試在第三方檢驗所或者網上商城做，目前還在嘗試中。”
單癌種早篩的商業化之路並不好走。院外市場成熟度低，在巨頭構築的品牌先發優勢之下，大多數扎堆的單癌種早篩產品很難拿捏市場份額。加之國內醫療環境下，臨牀應用無疑是任何嚴肅醫療產品研發和推廣的始發地，臨牀也在一定程度上產品品質過硬、臨牀需要明確。於是，大多數腫瘤早篩廠商將市場化的第一站放在院內。
但如此選擇的結果，是將單癌種早篩產品變成了一個硬闖入傳統臨牀診斷鏈條，但價值並沒有明顯增值的尷尬新品。
一方面，院內市場十分難攻。
首先，傳統IVD產品進院銷售的組合動作，單癌種早篩一個也繞不開，難度卻更大。首先，作為前沿技術的臨牀應用探索，很多NGS大Panel篩查產品、ctDNA檢測產品在註冊申報的過程中面臨許多挑戰。這些廠商在推動監管創新的同時，往往只能通過LDT或者代理方式實現腫瘤早篩產品在院內的商業化落地。
而這種情形進院的腫瘤早篩產品只能簡單套用其他收費條碼來進入醫生的處方清單中，單次服務的費用定價較低，對於投入大量資金和精力開發了高技術含量的腫瘤早篩廠商，很難長期堅持。
其次，即便獲得了醫療器械註冊資質的腫瘤早篩產品，在話語權很強的主流大三家醫院，進院前通常需要經過院內再測試。在這個環節，很多性能無法超越傳統手段的產品，會被直接淘汰。而不同廠商之間的市場爭奪戰，也便從此刻開始一觸即發。
“新產品進院有許多細節的工作需要完成。”另一位從業者告訴動脈網，在醫院終端，腫瘤早篩企業的市場團隊只能單個醫院挨個突破。在這個過程，需要廠商和渠道協同，做大量溝通，“如果再考慮到新產品定價往往比較高，上量會是艱苦而緩慢的過程。”
最後，現階段，單癌種早篩產品入院主要經由經銷商渠道，但並非所有相關的經銷商都對推廣這種臨牀創新產品感興趣。“對經銷商而言，代理腫瘤早篩產品好的地方在於市場新、競爭壓力小，相對來説空間更大，未來市場比較有潛力。”一位從業者表示，“但缺點在於，需要教育醫生，這涉及市場投入，也會要求廠商提供比較好的的學術氛圍，去做學術的支持，配合他們做臨牀工作的持續教育。主要是一些主動尋求業務邊界拓展的中小規模經銷商，會選擇此時佈局腫瘤早篩產品。”
此前也有媒體報道，商業化推廣存在很多困境，已經成為腫瘤早篩產品終端推廣人員的共識，各家廠商不得不在壓縮產品成本的同時，留出足夠的空間給到經銷商。“在渠道選擇上，要甄別，選擇有共同理念和長期利益，並對早篩市場堅定認可的合作方。”這位從業者補充道。
另一方面，院內市場也非常難守。
首先是現有的市場認知教育程度不足以調動足夠廣泛市場的支付意願。實際上，儘管少數熱門癌種的競爭加劇，當前大部分院內腫瘤早篩市場仍是空白。“單癌種早篩行業的問題，並不是企業之間的競爭問題，更多在於醫院對這種產品的認知程度、使用場景和人羣、臨牀路徑定位、循症依據不足、患者受益等，這種認知和信息層面教育還需要加強。”一位從業者表示。
由此形成的市場結構，便是腫瘤早篩的臨牀應用場景集中於三級及以上醫院。縱然下沉市場的需求也很大，技術的可及性也足以覆蓋醫療條件相對落後的地方，這個市場的商業價值並不太能釋放。這背後的原因在於，下沉用户羣體的分佈相對分散，支付能力也偏弱，“對於下沉市場，腫瘤早篩意識的培養、合適技術路徑的選擇，都還在探索中。”這位從業者坦言。
其次，腫瘤早篩產品並沒有真正進入臨牀醫生的診療路徑中。院內的臨牀科室以外科醫生為主導，在他們的知識架構中，腫瘤早篩的存在感往往很弱。大多數情況下，這些專科背景的臨牀醫生，會忽略向年齡達標，並出現了符合臨牀指南某些指徵的患者，推薦腫瘤早篩產品。從這個意義上講，腫瘤早篩並沒有真正滲透得醫學界。
“產品沒有進指南、收費比較貴，還有一個很關鍵的因素是學術推廣不足、臨牀醫生認識不夠。”一位從業者表示。這就意味着，在腫瘤早篩產品商業化的過程中，需要投入大量人、財、物來開拓市場。國內一家腫瘤早篩企業的創始人告訴動脈網，他家的單癌種早篩產品正快速拓展目標醫院的院內市場，除了強化與代理商的溝通外，自建市場團隊的體量也在不斷擴容，“我們對腫瘤早篩市場團隊的培訓是持續的，這會產生不小的成本增長。”
02 泛癌種早篩扎堆研發，按下快進鍵在這次系列訪談中，一個明顯的感受是泛癌種早篩研發的提速，受訪者們紛紛默契提及了自己佈局泛癌種早篩的進展。“自去年10 月份發佈最新研究數據後，我們今年便推出了國內首款基於高通量全基因組測序技術的多癌種產品。”和瑞基因戰略發展總監張悦表示，此前，和瑞基因曾在肝癌早篩產品化和商業化中做了大量先行嘗試。
據動脈網不完全統計，目前佈局泛癌種管線的國內腫瘤早篩企業已有近10家，包括吉因加、燃石醫學、泰萊生物、思勤醫療、世和基因等自始專注泛癌種管線的企業外，和瑞基因、鵾遠生物、泛生子等主攻單癌種管線的企業也陸續落子泛癌種早篩。
巨頭們的紛紛入局，極大加快了泛癌種早篩技術的成熟速度，他們不斷放出回顧性研究數據，來驗證在研泛癌種早篩模型在篩查和溯源早期腫瘤中的潛力。
過去2年間，燃石醫學的ELSA-seq技術、和瑞基因的HIFI技術、鵾遠生物的PanSeer®、世和基因的MERCURY技術陸續公佈了在與臨牀科研合作中產生的回顧性樣本泛癌早篩數據，也都展示了比較理想的靈敏度、特異性表現。
比如，根據世和基因在6月上旬公佈的MERCURY多組學液體活檢早篩技術研發數據，針對1214例包括肺癌、肝癌、結直腸癌患者樣本的篩查結果顯示，在95.0%的特異性下，檢出所有癌症的靈敏度高達95.5%，檢出原發肝癌、腸癌及肺腺癌的靈敏度分別是100%、94.6%和90.4%。
而根據更早前公佈的數據，燃石醫學ELSA-seq的檢測特異性達到98%以上，並且呈現了高達82%準確性的組織溯源能力；和瑞基因HIFI技術總體檢測的靈敏度達87.6%，特異性達99.1%，總體組織溯源準確性達到82%；鵾遠生物PanSeer®在肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和直腸癌等5種常見惡性腫瘤回顧性樣本中檢測的靈敏度和特異性則分別達到95%、96%。
然而，優異的回顧性研究數據表現或許只是泛癌種早篩紅海之爭的開始。對於腫瘤早篩產品而言，完成回顧性研究只是跑完了研發的上半場，後續的前瞻性研究、商業化落地和市場推廣環節仍是全新挑戰。
現階段，進展較快的泛癌種在研管線之間，差異並不明顯。從公佈的泛癌種早篩管線數據來看，各家企業在技術平台、生物標誌物、主要癌種的選擇上，有比較多的重疊。
技術平台方面，基於二代測序的全基因組或者多個位點深度測序被廣泛應用，差別只在於建庫技術、探針設計策略等層面；生物標誌物層面，各家腫瘤早篩模型主要圍繞循環腫瘤DNA（ctDNA）和血漿遊離DNA（cfDNA）展開，差異化則體現在所捕捉的變異。
比如，世和基因的MERCURY早篩模型選取cfDNA片段大小分佈、片段大小比值等5中片段特徵、鵾遠生物的PanSeer®捕捉cfDNA的甲基化水平、和瑞基因關注ctDNA的端序列、核小體印跡、片段大小分佈和拷貝數變異等。而在癌種覆蓋方面，大多在研的泛癌種早篩產品都肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等高發癌種展開，彼此之間差異很小。
與此同時，作為泛癌種早篩商業化前關鍵步驟的前瞻性研究，卻鮮有好消息傳出。目前，明確啓動的大隊列泛癌種早篩前瞻性研究只有燃石醫學的PREDICT和PRESCIENT。這背後的原因在於，泛癌種早篩的大隊列前瞻性研究試驗設計沒有先例可循，並且在試驗進展中需要持續的運營、研發和產品投入，這對於手握同質化泛癌種早篩技術的企業而言，是不小的挑戰，仍難下定決心，卻是眼下破局的關鍵。
03 拐點將至？那麼，被按下快進鍵的泛癌種早篩技術能否力挽狂瀾，成為腫瘤早篩市場的拐點嗎？答案或許是肯定的。
首先，實際上，在市場層面，泛癌種早篩的底層邏輯相比單癌種早篩更明晰，從而一旦步入商業化階段，能夠在一定程度上避免單癌種產品教育市場、在傳統商業模式夾縫中艱難求生的窘境。
“如果將腫瘤早篩進一步拆分，可以分為普篩、精篩、輔助診斷等多個環節，應用場景各不相同。”泛癌種早篩企業泰萊生物的一位高管向動脈網解釋，“不同場景下，用户的觀念和需求都各不相同，這要求我們去逐個擊破。”過去3年間，泰萊生物利用代謝組學技術開展泛癌種的早期篩查，已經完成了超10萬例用户的篩查。這些篩查主要通過各地的民生項目完成，以規模化降低成本的同時，他們也利用持續沉澱的真實世界數據去迭代泛癌種早篩產品，“數據表現不斷在優化。”這位高管指出。
其次，泛癌種早篩產品在未來的普及，在一定程度上可以為單癌種早篩產品的院內推廣，構建新的合理基礎。“泛癌種早篩現階段作為漏斗最開始的一端，”另一位從業者表示，到了一定年齡，並具備高危風險因素的特定人羣，需要採用泛癌種早篩來進一步明確特定階段階段或者未來短期之內，哪些器官可能存在患癌風險，進而聚焦到個別癌症上做篩查，來實現癌症防控。“我認為當下迫切需要的是有技術和產品幫我們去濃縮聚焦高危人羣和極早期患癌人羣，從而讓單一癌種的產品在濃縮後相對精準的人羣中發揮其最大的價值，這樣的癌症防控策略和產品組合才會更高效。”張悦表示。
最後來看可行性與可及性。前文已經提到，國內主流的腫瘤早篩企業紛紛佈局泛癌種早篩，並且基於回顧性樣本對自研模型進行了初步驗證。這表明，在技術層面上，泛癌種早篩已經具備了可行性。可及性方面，超摩爾定律仍在基因測序中發揮作用，伴隨成本下降和相關數據積累，這項新技術在泛癌種早篩中的應用，將不在受制於成本高企。
當然，市場有其不確定性、技術和產品的成熟也有其週期，但我們期待看到泛癌種篩查產品快速進入市場，不只是因為這可能成為腫瘤早篩行業的拐點，更多的考量，是它的成熟意味着，大多數人可以藉此少受癌症折磨。