在九江，蔣介石首次向陳潔如披露了他的這樁“政治婚姻”的計劃。蔣要求陳從他的長遠前途考慮，做出自我犧牲，赴美留學，退讓5年給宋美齡——俟中國統一大業完成，蔣介石執掌國柄，即恢復與陳潔如的夫妻關係。
陳潔如是蔣介石繼毛福梅、姚冶誠之後的第三個妻子。從1921年與蔣介石結合，到1927被蔣介石拋棄，陳潔如與蔣介石夫妻一場，共同生活了7個年頭。
陳潔如原名陳風，1906年出生在浙江鎮海，自小隨父親到了上海，住在西藏路33號。經同虞洽卿的介紹，結識了上海灘的大財閥張靜江，生活上多受其扶持、資助。陳潔如於1918年12歲時被母親吳氏送進位於海寧路由蔡元培創辦的愛國女子學校學習文化。正是在這一期間，陳潔如與後來成為張靜江續絃的朱逸民結為密友。
1919年朱逸民正式成為張府的女主人後，陳潔如經常應邀前往相聚。在那裏，陳潔如第一次見到了蔣介石。當時，陳潔如雖年僅13歲，但由於身體高挑、豐滿，已給人以成熟之感。蔣介石對陳潔如可謂是一見鍾情，從此窮追不捨，幾近瘋狂，但屢遭拒絕。陳潔如父母明確表態：阿鳳年齡尚幼，又正在讀書期間，加上蔣介石已有妻妾，不足以託付終身，對蔣介石很不客氣?
然而，天有不測風雲。1921年秋，陳潔如的父親陳鶴峯因心臟病突發不及施救而亡，家中頓失支撐，生活陷入困頓。一直未曾死心的蔣介石不失時機地託張靜江夫婦親自出面做月老，玉成其事。陳潔如在其母親的安排下，答應了蔣介石的求婚。結婚儀式於1921年12月5日在上海永安大樓大東旅館的大宴客廳舉行。證婚人張靜江，主婚人戴季陶，經辦律師是江一平。訂婚時，蔣介石為陳風改名為陳潔如，寓純潔脱俗之意。時年，蔣介石34歲，陳潔如15歲。
蔣介石與陳潔如新婚不久，即應孫中山電召，舉家南下廣州。從這時起直到1927年北伐勝利前夕，無論是蔣介石在粵軍高級將領任上，還是在黃埔軍校校長任上，直至最後領銜國民革命軍總司令期間，陳潔如始終相伴在側，獨享夫人風光。由於陳潔如受過中等教育，中、英文俱佳，各種社交場合，無不應付自如，蔣介石也深以為傲。夫妻兩人的感情此時也比較深，蔣介石几次大的政治風波和磨礪，陳潔如都曾與之攜手同履，生死與共。
1922年陳炯明叛變，炮轟大元帥府，蔣介石與陳潔如涉險同登永豐艦，侍衞在再度成為流亡者的孫中山身邊。以後蔣介石領導東征、西征，以及率軍北伐，陳潔如都曾隨往，形影不離。“蔣校長夫人”、“蔣總指揮夫人”、“蔣總司令夫人”，陳潔如之名，一時無人不曉。也就是在這一期間，陳潔如結識了一批國民黨的軍政要員及他們的夫人，如廖仲愷、何香凝夫婦，汪精衞、陳璧君夫婦等。據李仁宗説，他與蔣介石換貼結拜時，“蔣在金蘭帖上簽名後，附帶一條尾巴：'妻陳潔如’字樣”。
1926年7月，國民革命軍正式出師北伐。那張流傳甚廣的廣州黃沙車站北伐送行照片，陳潔如即出現其中，她旁邊是何香凝。當然也就是在此期間，陳潔如認識了後來取代了她的夫人位置的宋美齡。
1922年陳潔如在上海與蔣介石結識時，年紀尚幼，她對蔣介石與其説是愛慕，不如説是崇拜。蔣介石當時對陳潔如倒是真心相愛，一往情深。1925年陳潔如去廣州，4月18日清早，蔣介石親自到碼頭迎接，沒有接到，非常懊惱。次日早晨又去接，終於接到了自己的愛妻，內心十分高興，絲毫沒有責怪陳潔如頭一天的失約。1925年11月27日，姚冶誠帶蔣緯國去廣東，陳潔如正好在汕頭，蔣介石陪姚氏母子路過該地時，生怕兩妾相遇，引起陳潔如不快，他在日記中寫道：“上午同冶誠將經汕，心殊怦怦，恐潔如不悦也。”寵愛之情，溢於言表。
陳潔如為人敦厚，與蔣介石結合後，對於蔣介石原來的兩個兒子，均加以善待，尤其是對於遭遇不幸的毛福梅母子寄予了深深的同情，並多方面予以幫助。陳潔如在上海、廣州或南昌時，總是儘可能地省下費用，接濟遠在鄉下的毛福梅。蔣經國1922年離開奉化進上海萬竹小學和浦東中學就讀期間，一直在陳潔如身邊，由她照顧，稱她為“上海姆媽”。
1925年蔣經國欲赴蘇聯留學，蔣介石起初並不贊成，經陳潔如一再説情，方予放行。蔣經國到蘇聯後，生活拮据，陳潔如曾將私蓄2000元委託陳果夫匯給蔣經國，鼓勵他堅持學習。對於稱她為“庶母”的蔣緯國，陳潔如同樣視若己出。無論是在上海還是廣州期間，陳潔如也都是傾其愛心，關懷備至，從而受到蔣經國、蔣緯國兩兄弟的敬重，也深化了與蔣介石的夫妻感情。由於陳潔如與蔣介石結婚後，一直沒有生育，在廣州期間，經何香凝的介紹，領養了一個女嬰，徵得蔣介石的同意後，取名“陪陪”，既與英語“嬰兒(baby)”同音，又希望她能帶來一個弟弟作陪伴。“陪陪”後來由蔣介石取名瑤光。
1927年，是蔣介石政治生命發生歷史性轉折的重要一年，幾經沉浮，蔣介石終於登上中國政治舞台的中心位置，掌握了全國的最高統治權。為了實現這一目的，蔣介石可謂用盡心機，不擇手段，其中包括為了得到江浙財閥和親美勢力的支持，而與宋美齡進行的政治婚姻。“中”、“美”合作，犧牲者則是3個不幸的女人：毛福梅、姚冶誠、陳潔如。
蔣介石追求宋美齡，正是在他與陳潔如結婚後不久的1922年，由此可見，蔣介石從來沒有把陳潔如視為自己的終身伴侶，陳氏充其量只是他感情生活中的一個較為亮麗的泡沫，而泡沫遲早是要破碎的。
1926年底到1927年初，圍繞着“國民政府”的遷都問題，設在南昌的北伐軍總司令部與設在漢口的國民黨中央之間發生了激烈的衝突。在此過程中，為了拖垮“漢口政府”，蔣介石聽從了孔祥熙、宋藹齡的勸告，開始籌劃與宋美齡的政治聯姻，以換取宋氏家族的財力支持。在九江，蔣首次向陳潔如披露了他的這樁“政治婚姻”的計劃。蔣要求陳從他的長遠前途考慮，做出自我犧牲，赴美留學，退讓5年給宋美齡——俟中國統一大業完成，蔣介石執掌國柄，即恢復與陳潔如的夫妻關係。
陳潔如深為震驚，憤而離開蔣介石返回上海家中。1927年8月，蔣介石第一次下野，以退為進。為了儘快地東山再起，蔣介石加緊“蔣宋聯姻”的步伐。下野前夕，蔣介石親赴上海陳宅，做陳潔如及其母吳氏的工作，勸説陳氏出國，併發出重誓：“自今日起5年之內，必定恢復與潔如的婚姻關係。如果違反誓言，沒有將她接回，祈求我佛將我殛斃，將我的南京政府打成粉碎。如果10年20年之內，我不對她履行我的責任，祈求我佛推翻我的政府，將我放逐於中國國外，永不許回來。”陳潔如看到蔣介石此事蓄謀已久，勢無更改，只得“相信”並“服從”蔣介石的“安排”，同意赴美留學。
1927年8月19日，蔣介石委託杜月笙安排陳潔如出洋“考察”，臨行前給了陳潔如10萬元旅行費，叮囑陳：“要好好學習，回國後可以更好地盡到總司令夫人的職責。”陳潔如在蔣介石的侍從秘書陳舜耕以及張靜江的兩個女兒張荔英、張倩英的陪同下，乘坐美國大來公司傑克遜總統號輪船起程赴美。在浩渺的太平洋航程中，陳潔如聽到了無線電播放的上海各報所載《蔣中正家事啓示》。直到此時，陳潔如才明白了蔣介石的真實企圖!她痛不欲生，幾次欲跳海自殺，幸為護送人員勸阻未遂。同年12月1日，蔣介石如願以償，與宋美齡在上海舉行婚禮。不久蔣介石復出，重新掌權。
蔣介石在“啓事”中説他與陳潔如“沒有正式結婚”，顯然是謊話，説他已與陳“脱離關係”，也不符合事實。陳潔如赴美前，蔣從未提過離婚的事。直到與宋美齡結婚幾個月後，即1928年春天，才派出江一平律師與陳潔如洽談離婚條件，經虞洽卿從中勸解，陳潔如看木已成舟，才被迫同意與蔣分手，正式離婚。
陳潔如出國時，年方20出頭。由於遭此感情悲劇，矢志終身不再嫁人。留美5年多，以全精力深造，苦修英文、養蜂和園藝，並在哥倫比亞大學教育學院獲得碩士學位。
1933年，陳潔如返回上海。養女瑤光，在蔣陳離異後改從母姓，與陳潔如生活在一起。在上海期間，陳潔如閉門謝客，悄然隱居。她曾給蔣介石去過幾封信，蔣未回覆，只是派人送來幾萬元錢。但蔣經國則一直與“庶母”陳潔如有聯繫。1937年，蔣經國由蘇聯返國後，曾與夫人蔣方良一起去上海看望過她。以後蔣經國在江西以及上海等地任上，也時常去陳潔如寓所探望。
1937年七七事變後，抗日戰爭全面爆發。不久，上海淪陷，租界成為孤島。隱居在法租界巴黎新村(今重慶南路169弄8號)的陳潔如，如履薄冰，更是深居簡出。然而，1941年12月中旬的一天，陳潔如外出購物時，被汪精衞夫人陳璧君發現。陳璧君在廣州時即與陳潔如相熟，她也知曉蔣介石與陳潔如“悲歡離合”的種種內幕，因此力邀陳潔如“拋頭露面”，“報被蔣介石遺棄之仇”，參與“曲線救國”，出任汪偽政府的僑務委員會副主席。陳潔如以民族大義為重，拋卻個人是非恩怨，婉言相拒。她為了擺脱陳璧君的糾纏，隻身秘密潛離上海，經第三戰區司令長官顧祝同的安排，奔赴重慶。
陳潔如抵渝後，被秘密安置在離陸軍大學蔣介石官邸不遠的吳忠信公館裏。蔣介石舊情復熾，經常去吳公館與陳氏幽會。雖然行蹤秘密，但終究未逃出宋美齡的耳目，一時醋海興波，鬧得沸沸揚揚。傳説蔣介石被宋美齡打了一個耳光，又一説蔣的臉都被宋抓破了，致使蔣無法接見外賓。內情究竟如何，外人不得詳知。1942年11月，宋美齡離開戰時的中國，去美國療養和訪問，有人推測其中也有負氣出走的因素。而這樣一來蔣介石和陳潔如之間的活動也就方便自在多了。
據傳有一段日子陸軍大學的游泳池常有陳潔如的身影，而蔣介石則坐在池邊觀看。當時蔣介石演出的這樁風流故事不脛而走，人言嘖嘖，盛傳“委員長另有新歡”，人皆稱之謂“陳小姐”，在山城成了人們茶餘飯後的熱門話題。然而人言言殊，以訛傳訛。有的説蔣介石寵愛的這位“陳小姐”是陳布雷的女兒，有的又説是陳立夫的侄女，多少年來神秘莫測，殊不知乃是當年“校長夫人”鴛夢重温而已。
但是，宋美齡畢竟非尋常女子，她在美國滯留半年有餘，於1943年6月回到重慶，繼續與蔣介石並肩出入種種重要場合，展現她的非凡的風采和魅力，陳潔如自是難以望其項背，只得隱退於吳公館蟄居。
抗戰勝利，陳潔如返回上海。1946年，養女陳瑤光與國民黨第三方面軍少將參議陸久之結婚。陳潔如送給陸久之的見面禮是一塊金懷錶。這塊表表殼上刻着“敬贈蔣介石總司令”，下款具名：“鮑羅廷贈”，為陳潔如多年珍藏之物。
1949年國民黨敗退台灣，陳潔如在與共產黨有着密切聯繫的女婿陸久之的幫助下，決意留在上海，開始新的生活。陳潔如的明智選擇，受到了上海市人民政府的尊重和歡迎，她被推選為上海市盧灣區政協委員，每月領有200元的生活補助費。50年代末60年代初，由於政治、經濟形勢日趨緊張，陳潔如感到壓力甚大，於是提出了移居香港的請求。
1961年12月7日，陳潔如應中共中央統戰部的邀請北上北京。12月26日，周恩來和鄧穎超在西花廳設宴招待陳潔如，中共中央統戰部部長徐冰及廖承志夫婦等作陪。周恩來在大革命時期，就與當時的“蔣校長夫人”陳潔如相識，一直頗為敬重，以“師母”尊稱。陳潔如1949年後在上海的生活，也是由周恩來親自過問，妥善安排的。在這次談話中，周恩來明確表態：陳潔如若願意，可以去香港居住，並對她講：“你來去自由，如在香港住不習慣，時可以回來。”
經周恩來親自批准，陳潔如於1962年隻身一人移居香港，住在銅鑼灣百德新街，改名陳璐，閉門隱居。平日的消遣僅是搓幾圈麻將牌，對於往事則絕口不提。因此，她在香港所結識的一些女友，直到她死，幾乎無人知曉她是曾在北伐時期出盡風頭的“蔣總司令夫人”。
陳潔如到香港後，蔣介石、蔣經國贈了一筆10萬美金的鉅款，為陳潔如在九龍太子道買了一層大樓，但陳潔如並未去住，而是用來出租，收取租金，自己仍住在百德新街按月付房租的房子裏。蔣氏父子通過戴季陶之子戴安國，每月接濟她500美元。同時始終派人跟蹤，可以説是“保護”，也可以説是監視。
1962年，蔣介石經由戴安國轉給陳潔如一封親筆信。信中稱道她“為人一向温良敦厚”，又説：“曩昔日風雨同舟的日子裏，所受照拂，未嘗須臾去懷。”這也許是眷戀之情的一點流露吧!然而與他給陳潔如一生造成的痛苦相比，又算得了什麼呢?陳潔如在香港孤身一人，無依無靠，又年老多病，心靈上和生活上的艱難是不難想見的。
1971年2月11日一女友去看望她時，再三叫門不應，喊人來一起破門而入，發現她橫卧地下，已經溘然長逝，終年65歲。周恩來得悉陳潔如在香港病逝的消息後，親自批准陳潔如的養女陳瑤光赴港奔喪，料理後事。
陳潔如臨終前，最後一次致信蔣介石，道出了心中長期的積鬱之情“三十多年來，我的委屈唯君知之。然而，為保持君等家國名譽，我一直忍受最大的自我犧牲，至死不肯為人利用”。
陳潔如與蔣介石共同生活在一起的7年，不僅是蔣介石個人政治生涯中最值得回味的“大起大落”的非凡年代，同時也正是中國現代歷史上最值得大書特書的“大動盪、大變革”的重要時期。陳潔如把一生最美好的青春歲月奉獻給了蔣介石，然而，卻遭致被遺棄的命運。更為不堪的是，蔣陳離異後，為了維護“權威人士”蔣介石的形象，陳潔如蒙受了來自各方面的種種不實之詞的誣衊和侮辱。