從乙肝感染路徑看藥物研發科研攻關難點，雖然，在治癒乙肝藥物尚未研發之前，乙肝疫苗早已經上市能夠有效避免感染乙肝病毒。乙肝治療難點主要在於病毒自身複雜的生命週期，簡單的講，乙肝病毒每個生命週期都可以作為新藥靶點進行開發。
乙肝全球創新藥靶標，傳統分子生物的演變，新標誌物HBVRNA
乙肝疫苗，伴隨着它的普及率提升，我國乙肝兒童感染率也呈現顯著的下降。與此同時，不得不迴避這樣一個現實問題，慢性乙肝攜帶者基數多，這部分羣體當中有一部分可能發展成為致死率較高的肝細胞癌。乙肝病毒主要通過血液進行傳播，血液可以將病毒傳遞至肝臟，導致肝細胞受到病毒持續感染。乙肝病毒主要以肝細胞核作為宿主，所以，肝細胞核內有一套乙肝病毒複製模板cccDNA。
cccDNA，全稱是共價閉合環狀DNA，它是慢性乙肝患者體內源源不絕的高病毒載量起源。所以，在國內外建立模型通過使用前沿抗病毒藥物聯合使用之後，有部分慢性乙肝患者已經實現乙肝表面抗原、e抗原等標誌物的陰轉，但是，病毒複製模板cccDNA依舊可以潛伏在肝細胞核內。藥物化學方向，小番健康長期普及的都是小分子藥物，因為傳統分子生物法難以檢測到肝細胞內低水平的cccDNA，對cccDNA起效藥物必須使用小分子藥物。
沒有很好的檢測手段，造成無法精準定位肝細胞核內的cccDNA，難定位是乙肝治療的難點之一。抗病毒藥物聯用經常被醫藥學界提及，比如核苷類藥物與干擾素不同靶點的乙肝抗病毒藥物聯用方案，可以提高乙肝治療效果。核苷類藥物的乙肝藥品市場佔有率很高，它是目前被證明對抑制體內乙肝病毒有效的抗病毒藥，但是，缺陷是必須長期口服，過去的拉米夫定就有偏高的耐藥率。
當然，核苷類藥物在抑制病毒載量是效果明顯的，只是短期停藥比較容易發生病毒學的反跳。長效干擾素相比核苷類藥物，對人的不良反應更多，從價格角度也不利於長期使用，在抑制乙肝DNA療效也不甚理想。雖然，這兩種抗病毒藥物可以有效控制乙肝進展，但是，其中也有一部分乙肝患者，尤其是已經是肝硬化患者仍然能夠進展到肝癌階段。目前，醫學界認為根本內因還是cccDNA，否則難道徹底治癒慢性乙肝。
乙肝全球創新藥靶標有幾個重要發現，包括RNA干擾藥物、乙肝病毒抑制劑、表面抗原抑制劑、衣殼抑制劑、靶向先天免疫藥物、反義分子以及治療性乙肝疫苗等，還有比如皮下注射單克隆抗體。它們都是針對乙肝病毒不同的複雜生命週期的有效在研新藥全新靶點，從病毒感染的每一個步驟都可能作為新藥的靶點，其中，就有我們熟知的美國吉利德科學的口服激動劑GS9688，葛蘭素史克的GSK33389404、GSK3228836（反義分子靶點），國內也有多個在研乙肝新藥正在進行臨牀試驗。
小番健康結語：2020年後，乙肝全球創新藥進度還是比較快的，過去對乙肝病毒生命週期基本沒有任何有效藥物，而現在對病毒複製模板cccDNA已經有了更深入認識，部分在研新藥也是針對cccDNA正在進行臨牀試驗。所以，未來清除cccDNA還是有可能的。目前，已知乙肝病毒標誌物如HBV-DNA、e抗原、表面抗原等，最新進展情況是，已經可以發現HBcrAg、cccDNA、抗-HBc、HBVRNA、HBV pgRNA等。