來自美國路德維希中心、盧斯特加爾滕實驗室和約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心布隆伯格-基梅爾癌症免疫療法研究所的研究人員開發出的一種新型靶向免疫療法方法利用針對遺傳上發生變化的蛋白的新抗體來靶向癌症。
這些研究人員利用他們的免疫療法靶向常見的癌症相關的p53腫瘤抑制基因、促瘤性RAS癌基因或T細胞受體基因中發生的改變。他們還在實驗室和動物腫瘤模型中針對癌細胞測試了這種免疫療法。他們的研究結果於2021年3月初發表在Science Immunology、Science和Science Translational Medicine期刊上的三篇論文中，論文標題分別為“Bispecific antibodies targeting mutant RAS neoantigens”、“Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation”和“TCR beta chain-directed bispecific antibodies for the treatment of T-cell cancers”。
圖片來自Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abd5515
在其中的兩篇論文中，約翰霍普金斯大學醫學院醫學博士生Jacqueline Douglass和約翰霍普金斯大學博士後研究員Emily Han-Chung Hsiue及其團隊報告了一種精準醫學免疫治療方法，該方法通過靶向癌細胞表面上以抗原形式呈現的突變蛋白片段來特異性殺死癌細胞。
雖然p53突變在各類型癌症中很常見，但還沒有成功地利用藥物靶向這些突變。腫瘤抑制基因發生的遺傳改變往往導致它們的功能失活。 Hsiue説，“傳統藥物的目的是抑制蛋白。因此，抑制癌細胞中已經失活的腫瘤抑制基因編碼蛋白，並不是一種可行的方法。”
靶向藥物治療在對抗癌基因方面是最成功的，但是大多數RAS基因突變都極其難以靶向。這些研究人員開始用新開發的抗體代替藥物，來靶向這些基因改變。
傳統的抗體需要結合位於細胞表面上的抗原靶點---最常見的是一種在免疫系統中看起來像外來入侵者的蛋白。但發生突變的癌基因和腫瘤抑制基因所產生的蛋白位於細胞內部，傳統抗體無法觸及。然而，蛋白通常會在細胞內降解，產生稱為肽的蛋白片段。
Science Immunology論文主要作者、約翰霍普金斯大學醫學院博士後研究員Katharine Wright説，“這些肽與人類白細胞抗原（HLA）蛋白形成複合物時，可以呈現在細胞表面上。癌細胞中的突變蛋白也可以被降解，併產生可被HLA分子呈現的突變肽。這些突變肽-HLA複合物可作為抗原，將癌細胞標記為免疫系統的外來物。”
開發能夠特異性識別與HLA分子結合的突變蛋白之間的一個氨基酸差異的強效抗體是一項極具挑戰性的任務。為了解決這個問題，這些研究人員採用了五步法--結合最先進的研究技術，如在分子水平上分析細胞的質譜學、遺傳學和X射線晶體學，以及免疫學技術，來開發出針對這些抗原的治療策略。
他們開發了一種以雙特異性抗體形式存在的治療策略，這種雙特異性抗體包括一種特異性識別癌細胞的成分和另一種識別免疫細胞的成分，從而將癌細胞和免疫細胞連接在一起。在實驗室和動物腫瘤細胞模型中，它導致了腫瘤細胞受到破壞。
約翰霍普金斯大學路德維希中心腫瘤學副教授和實驗治療學主任Shibin Zhou博士説，“這種治療策略依賴於含有至少一個p53或RAS基因改變的癌症，且患者的HLA類型將與突變肽結合並將其呈現在細胞表面上。”
在過去的5年裏，這些研究人員努力克服各種技術障礙，開發出只識別突變的癌基因編碼的肽片段而不識別正常細胞的雙特異性抗體。為了證明他們的抗體對突變抗原具有特異性，他們在癌細胞上使用了CRISPR技術，以改變目標基因的特定突變，或破壞負責呈現突變肽的HLA類型。當進行這些基因操作時，這些雙特異性抗體並不能將癌細胞和T細胞連接在一起。
在Science Translational Medicine論文中，這些研究人員報告説，他們開發的強大的雙特異性抗體方法也可以用於治療T細胞癌症。在T細胞癌症的動物模型中，他們發現，他們的方法可以選擇性地殺死發生癌變的T細胞，同時不影響大部分健康的T細胞。約翰霍普金斯大學醫學院腫瘤學研究員Suman Paul博士在治療一位患有這種類型的患者時，受到啓發進行了這方面的研究。
Paul説，“患者的皮膚病變非常痛苦，以至於穿衣服是無法忍受的，和其他患有這種疾病的患者一樣，預後很糟糕。”他強調需要更好的治療方法。
“針對B細胞淋巴瘤的免疫療法與諸如CAR-T細胞和雙特異性抗體之類的治療藥物都很有效，它們可以清除健康的B細胞和惡性B細胞。這些B細胞靶向治療是有效的，因為人類可以耐受健康B細胞的損失。但同時消滅健康的T細胞和癌變T細胞的治療方法在T細胞癌患者身上是行不通的，這是因為健康的T細胞是人類免疫系統運作所必需的。將健康的T細胞和癌變的T細胞一起消滅，基本上會導致類似艾滋病（AIDS）的疾病。”
通過靶向癌症相關的T細胞受體，Science Translational Medicine論文描述了一種新的策略，這種策略可以在只損失一小部分健康T細胞的情況下殺死癌變的T細胞。
另一種稱為免疫檢查點抑制的免疫療法在癌症已經引起免疫細胞注意的患者中效果很好。免疫檢查點抑制劑藥物可以成功增強這種免疫反應。諸如胰腺癌和卵巢癌之類的許多癌症不會吸引免疫細胞。Zhou説，然而，這些癌症非常頻繁地包含RAS和/或p53突變，這為不依賴於自然免疫反應的新形式的免疫療法提供了機會。
這些研究人員表示，這種類型的免疫療法的主要好處之一是，只要患者具有突變的p53或RAS基因和匹配的HLA類型，它就有可能在各種癌症類型中廣泛地發揮作用，而且所使用的治療劑應該可以相對簡單地製造。
約翰霍普金斯大學醫學院醫學副教授Sandra Gabelli博士説，“這是一種現成的治療劑，而不是一種需要操縱患者自身T細胞的療法，所以從製造的角度來看，這是一種更容易製造的產品。它有可能用於任何具有適當突變和HLA類型的患者。”
這些研究人員表示，下一步是看看這種策略是否可以應用於p53、KRAS和其他癌症驅動基因的其他基因改變。
約翰霍普金斯大學醫學院博士生Alex Pearlman説，“我們打算開發大量靶向此類基因的雙特異性抗體。雖然任何一種雙特異性抗體都會針對一小部分癌症患者，但一套抗體將允許治療許多患者。”
這些研究人員還擔心脱靶效應，即抗體錯誤地與重要組織或器官中的類似靶標結合，這種副作用已在其他類型的免疫療法中觀察到。對治療的抵抗性是他們將要研究的另一個問題，這是因為這種抵抗性經常發生在接受包括免疫療法在內的任何治療的患者身上。
這些發現建立在約翰霍普金斯大學路德維希中心實驗室的癌症遺傳學突破性發現的基礎上，該實驗室由腫瘤學教授Bert Vogelstein博士和Kenneth Kinzler博士領導。1989年，Vogelstein的團隊已發現p53基因是癌症中最常見的發生突變的基因。p53基因的突變是將癌變前細胞（premalignant cell）轉化為癌細胞的重要步驟。作為第一個揭示癌症基因藍圖的人，Vogelstein和Kinzler及其團隊已發現，癌症是由特定的癌基因和腫瘤抑制基因中的基因改變逐漸累積而形成的，他們從結直腸癌開始着手，然後將他們的發現擴展到多種癌症類型。