癌症是全球範圍內的主要健康問題，增強的有氧糖酵解是癌症的標誌之一，糖酵解本身也已被作為對抗癌症的潛在化療靶標。然而，對腫瘤代謝依賴性的更深入理解可以提供抑制腫瘤生長的其他策略。在這方面，線粒體代謝也提供了對抗癌症進展的有希望的靶標。
線粒體發揮重要的細胞功能，通過氧化磷酸化（OXPHOS）調節能量供應，執行細胞死亡以及Ca離子和活性氧（ROS）的細胞內信號轉導。在氧化磷酸化（OXPHOS）中，ATP合酶以呼吸鏈產生的質子電化學梯度為驅動力，催化ATP合成。ATP合酶的活性受到其生理抑制劑ATPase抑制因子1（IF1）的調節，該因子是一種小的核編碼的線粒體蛋白，在某些人類癌症中高度表達。
在人類癌症中，IF1主要是去磷酸化的，因此可作為ATP合酶的抑制劑，有助於將細胞代謝重編程為增強的糖酵解表型。正如最近在衰老和痴呆症中所發現的那樣，IF1/ATP合酶系統為癌症和其他人類疾病提供了潛在的治療靶標。
近日，Nature Communications雜誌上線一篇題為：Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth的研究論文。
研究人員從FDA批准的小分子藥化合物庫中，篩選到了奈必洛爾（nebivolol），發現這一靶向β1腎上腺素受體來治療高血壓和心力衰竭的老藥，能夠抑制癌細胞中線粒體ATP合酶活性，以及抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。
癌症藥物的發現和開發是一項昂貴而漫長的任務，往往需要花費十多年的時間、數十億美元的資金，才能準備好用於一款治療癌症的藥物。
鉅額的資金投入，最終也只能換來少數幾種藥物被批准使用，這也導致了抗癌藥物價格的居高不下，以補償對藥物開發的投資。
因此，老藥新用也成為了一種替代策略，用以克服癌症藥物開發上的鉅額成本和漫長時間。老藥新用的成功取決於化合物已被引入其他適應症並已進行了人類臨牀試驗，並具有可接受的已知副作用。
在這項研究中，研究團隊篩選了FDA批准的小分子藥化合物庫，發現了13種可以抑制線粒體呼吸和ATP合酶活性的化合物。這其中包括了第三代β1腎上腺素受體抑制劑奈必洛爾（nebivolol）。
奈必洛爾（nebivolol），是具有血管擴張活性的選擇性β1腎上腺素受體拮抗劑，無內源性產感神經活性。用於輕至中度高血壓病人的治療，亦可用於心絞痛和充血性心力衰竭的治療。
奈必洛爾（nebivolol）分子式
研究團隊發現，奈必洛爾（nebivolol）可抑制線粒體呼吸和線粒體ATP合酶活性，從而限制了癌細胞的能量供應。
研究團隊詳細研究了奈必洛爾（nebivolol）在體內抑制結直腸癌和乳腺癌生長的具體機制。
奈必洛爾（nebivolol）抑制癌細胞中的β1腎上腺素信號轉導，阻止NDUFS7的磷酸化，從而限制複合物I和線粒體呼吸的活性，從而促進活性氧（ROS）的產生。同時，奈必洛爾（nebivolol）增加了結合ATP合酶的ATPase抑制因子1（IF1）的線粒體含量，並限制了癌細胞中ATP的產生。
此外，奈必洛爾（nebivolol）通過β1腎上腺素介導的糖酵解抑制作用抑制內皮細胞增殖，從而導致腫瘤血管生成減少，從而抑制細胞週期。
這些事件導致新陳代謝（ATP減少）和氧化還原（ROS增加）危機，從而限制了細胞增殖並增加了癌細胞死亡，進而抑制了癌細胞在體內的生長。
值得注意的是，奈必洛爾（nebivolol）在分離的線粒體或非腫瘤細胞中不發揮作用，這強調了它的特異性，並排除了任何抗有絲分裂的毒性。而且，奈必洛爾（nebivolol）治療在高血壓患者時的副作用是可接受的。
這項研究強調了阻斷β1腎上腺素能信號轉導以抑制癌症進展的相關性，表明奈必洛爾（nebivolol）是一種有前途的藥物，除了原本應用於治療高血壓和心力衰竭外，還可重新用於聯合治療癌症患者。
總體而言，將奈必洛爾（nebivolol）作為一種新型抗癌藥物，可以同時解決腫瘤的血管生成和抑制線粒體功能，從而“餓死”腫瘤細胞，並進一步抑制腫瘤的生長。
特別説明：本文僅解讀最新科研進展，不構成用藥建議。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17384-1
來源：生物世界