研發18年，白雲山披露治療性乙肝疫苗臨牀結果

　　中新經緯6月6日電 (王玉玲)近日，廣州白雲山醫藥集團股份有限公司(下稱白雲山)公佈了治療性雙質粒HBVDNA疫苗項目IIb期臨牀試驗結果及IIc期臨牀研究相關內容。

　　公告顯示，白雲山一共就治療性雙質粒HBVDNA疫苗進行了兩項方案。從臨牀研究結論來看，兩個方案治療性雙質粒HBVDNA疫苗與對照組比較差異無統計學意義。

　　據白雲山公告，乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的以肝臟炎性病變為主並可引起多器官損害的一種傳染病。治療性雙質粒HBVDNA疫苗是一類治療性核酸疫苗，其特點是可誘導機體產生HBV特異性細胞免疫和體液免疫，從而發揮治療乙肝的作用。

　　從本次披露的兩項試驗來看，第一項是治療HBeAg未發生血清學轉換的慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、對照、多中心IIc期臨牀試驗。第二項針對的則是治療HBeAg已發生血清學轉換的慢性乙型肝炎。

　　第一項結果顯示，HBeAg及HBsAg滴度均較基線下降，變化值組間比較差異無統計學意義。第二項結果顯示，HBsAg滴度較基線呈現出一定程度的下降，但試驗組和對照組組間比較差異無統計學意義。

　　公開資料顯示，隨機雙盲實驗是《疫苗臨牀試驗技術指導原則》中認為評價疫苗效力的有效方法。在最終揭盲時，藥企要同時公開治療藥物組、對照藥物組的數據，統計後得出二者差異值，最終由差異值説明藥物有效性。

　　而從本次白雲山公佈沒有統計學意義的結果來看，即對比對照組和給藥組，給藥並沒有引起統計可見的影響。

　　此外，中新經緯注意到，從臨牀試驗設計角度，《慢性乙型肝炎病毒感染治療藥物臨牀試驗技術指導原則》(下稱《指導原則》)在療效終點中表示，HBsAg(注：即乙肝表面抗原，是反映是否存在乙肝病毒感染的最主要的指標)轉陰對於臨牀治療是一個重要的目標，目前也被認為是獲得HBV功能性治癒的標誌。由於HBsAg定量與臨牀應答之間的相關性尚未確定，因此HBsAg較基線值的下降對CHB(注：慢性乙型肝炎)治療應答的價值還有待討論。

　　以此來看，從臨牀試驗設計角度，白雲山選擇的對比結果已距《指導原則》有一定距離，從本次公佈的結果來看也並不理想，這是否意味着該藥物研發失利？

　　對此，原上海市疾病預防控制中心免疫規劃科主管醫師陶黎納接受中新經緯採訪時表示：“治療性乙肝疫苗的思路就是用大劑量疫苗或加佐劑的方式，對免疫系統強刺激，希望能治療乙肝，但這條路現在來説成功可能性不大。現在要治療乙肝，有其他方法，可以實現轉陰，效果和安全性都不錯，就是有點貴。白雲山的治療性乙肝DNA疫苗，想利用DNA的穩定性，在人體細胞裏表達大量乙肝表面抗原，激發免疫應答。這跟直接注射大劑量乙肝疫苗沒有本質性的區別，所以失敗並不意外。”陶黎納説道。

　　對於該問題及之後的開發計劃，中新經緯6月2日和5日分別向白雲山致函去電，截至發稿均未獲回覆。

　　從本次白雲山披露的研發投入來看，白雲山表示，目前治療性雙質粒HBVDNA疫苗IIc期臨牀試驗研究已累計投入研發費用約5729.38萬元，其中股東出資人民幣4534.36萬元，政府補助資金人民幣1195.02萬元。益甘生物為白雲山持股60%的子公司，白雲山共出資約人民幣2720.62萬元。

　　值得注意的是，追溯白雲山公告，HBVDNA疫苗研發最早始於2006年，並在2011年完成了IIb期臨牀研究。2014年白雲山曾公佈IIb期臨牀試驗結果，擬定的耐藥變異和病毒學突破指標未見顯著統計學意義。

　　在此背景下，白雲山沒有放棄，並在2016年擬開展IIc期臨牀研究，預計2016年5月啓動受試者入組。以此計算，白雲山對於該項目的投入時間已有十八年。

　　白雲山在公告中表示，將就本期臨牀研究報告與相關藥政部門及專家溝通交流，並綜合前期臨牀研究結果，探討和決定下一步研究方向。

　　DNA疫苗與公眾熟知的RNA疫苗同屬於核酸疫苗，因為可以快速生產等優勢近年來備受關注。

　　2018年，中國食品藥品檢定研究院專家應世界衞生組織(WHO)邀請，參加了DNA疫苗技術指導原則諮詢會。會議研究認為，在未來3—5年最有可能成功的DNA疫苗是HPVDNA疫苗，國外研發的治療宮頸癌的HPVDNA疫苗VGX-3100，在臨牀IIb完成後，發現可以清除癌前病變。

　　2021年8月20日，印度藥品監管機構批准ZyCoV-D疫苗在12歲及以上人羣中使用。這是全球首款用於人類的DNA疫苗。

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責任編輯：魏薇 李中元