胃癌是中國最常見的腫瘤之一，接受傳統手術治療及放化療的患者複發率較高，總體預後並不理想。隨着胃癌研究的不斷深入，靶向治療正逐步成為提高胃癌患者總生存率及無進展生存率的重要手段。CLDN18.2是在胃癌治療領域近年來除 HER-2外的另一個明星靶點。《醫師報》特別邀請湖北省腫瘤醫院徐慧婷教授分享針對CLDN18.2靶點，胃癌靶向治療的研究進展。
01
新靶點新獲益
CLDN18.2備受關注
常見的HER-2靶點相關藥物已證實在治療胃癌方面存在顯著獲益，但中國胃癌患者的HER-2陽性率僅為12%-20%[1]，實際獲益人數有限，因此臨牀亟需探尋新的治療方式以擴大獲益人羣。
CLDN18.2是目前胃癌治療的新興靶點，是Claudins蛋白家族成員之一，是四次跨膜蛋白，包括四個跨膜結構（TM1-4）、細胞內N端和C端以及兩個細胞外環（ECL1和ECL2）（圖1）。CLDN18.2最早於2008年由Sahin等人在對結腸上皮細胞譜系基因的測序分析中發現。研究顯示，靶向CLDN18.2的抗體可高度特異性地結合在腫瘤細胞表面，且不損傷正常細胞，是一種理想的抗腫瘤藥物分子靶點[2]。
CLDN18.2可特異性表達於胃上皮，在胃粘膜中調節細胞的通透性、維持細胞屏障、參與信號傳導等，其表達情況可隨胃癌的發展進程改變[3]，研究顯示CLDN18.2在胃癌患者中的表達率為40%-87%[4]，尤其多見於瀰漫型胃癌。
圖1 CLDN18.2的結構模式圖[4]
02
靶向藥物療效突出
不同治療方式各有所長
由於該靶點的關注度較高，此方面的藥物研究也極為豐富，目前，進入臨牀試驗階段的CLDN18.2靶向藥物包括單抗、嵌合抗原受體（CAR）-T、抗體偶聯藥物（ADC）和雙抗四大類。當前靶向CLDN18.2的單抗較多，其中研究進展最快的為佐妥昔單抗。
今年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上公佈了佐妥昔單抗的GLOW研究[5]數據，結果顯示佐妥昔單抗聯合化療的方式可顯著延長CLDN18.2陽性胃癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），佐妥昔單抗聯合CAPOX組對比安慰劑+CAPOX組的中位PFS 分別為8.21個月和6.80個月，佐妥昔單抗聯合CAPOX降低疾病進展或死亡風險31.3%（HR=0.687，P= 0.0007）。佐妥昔單抗聯合CAPOX組和安慰劑組的中位OS分別為14.39個月和12.16個月（HR=0.771，P=0.0118）。
同期發佈的另一項SPOTLIGHT研究[6]顯示出相同結果，靶向聯合化療可為CLDN18.2陽性患者帶來顯著生存獲益，相比於安慰劑+mFOLFOX6組，佐妥昔單抗與mFOLFOX6聯合用藥將疾病進展或死亡風險降低了24.9%（P=0.0066），兩組中位PFS分別為10.61個月和8.67個月（圖2）。佐妥昔單抗聯合mFOLFOX6顯著延長了OS，將死亡風險降低了25.0%（P=0.0053）。
CAR-T治療是將T細胞激活，並裝上腫瘤定位導航裝置，特異識別體內的腫瘤細胞，通過免疫作用高效殺滅腫瘤的一種治療方式。中國學者開發了國際上首個針對CLDN18.2的CAR-T細胞療法CT041，研究顯示CT041對胃癌療效顯著，在胃腸道癌症患者中的緩解率為48.6%，在胃癌患者中為57.1%[7]。目前ADC和雙抗這兩大類藥物研究多數仍處於Ⅰ期試驗階段。
圖2 SPOTLIGHT研究兩組PFS對比
03
臨牀研究百花齊放
藥品上市未來可期
目前國內暫無臨牀可及的CLDN18.2相關藥物，患者僅能通過參與臨牀試驗獲取相關藥物治療機會。然而當前國內相關藥物研究進展正如火如荼，部分藥企已申請CLDN18.2相關藥物的臨牀試驗，正處於Ⅰ、Ⅱ期階段，例如在2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會中，靶向CLDN18.2的 ADC新藥CMG901以壁報形式發佈Ⅰa期研究結果：8例接受CMG901治療的CLDN18.2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的客觀緩解率為75%，疾病控制率達100%，展現出良好的臨牀療效和耐受性，為未來新藥上市奠定了良好的基礎。
為保障患者的生命安全，避免不良反應，延長生存週期，臨牀研究和開發安全有效的新藥需歷經一個漫長艱難的過程，需多方人員投入大量的時間、精力和金錢，確保每一次研究推進均有充分的臨牀數據支持。當前國內靶向CLND18.2的藥物初步臨牀試驗已顯示出令人振奮的抗腫瘤療效，有望成為胃癌全新的治療選擇。
04
徐慧婷教授總結
儘管靶向CLND18.2的藥物在臨牀實驗中顯示出良好療效，但該靶點的應用仍然存在諸多挑戰，如何準確測定CLDN18.2的表達水平、表達水平如何才可啓動治療、如何使治療覆蓋更多患者等方面問題均值得臨牀繼續深入探索。相信隨着研究學者的不斷努力，國內相關藥企的積極研發，CLND18.2藥物可在胃癌領域實現更多新突破，惠及更多胃癌患者。
專家簡介
湖北省腫瘤醫院
徐慧婷教授
湖北省腫瘤醫院，副主任醫生，內科黨總支書記，腹部腫瘤一病區主任，胃癌內科首席專家
湖北省臨牀腫瘤學會（ESCO）免疫治療專家委員會 副主委
ESCO生物標誌物委員會 副主委
ESCO生活方式委員會 副主委
ESCO青委會 常務委員
北京癌症防治學會胃癌防治專業委員會 常務委員
CSCO胃癌專家委員會 委 員
湖北省結直腸癌臨牀醫學研究中心 主要成員
湖北省抗癌協會大腸癌專委會 秘 書
湖北省抗癌協會青年委員會 委 員
湖北省醫師協會營養醫師專業委員會 委 員
ESCO膽胰腫瘤專家委員會 委 員
湖北省抗癌協會青年理事會 理 事
參考文獻
[1]Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017 Feb,35(4):446-464.
[2]Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1,14(23):7624-34.
[3]Günzel D, Yu AS. Claudins and the modulation of tight junction permeability. Physiol Rev. 2013 Apr,93(2):525-69.
[4]Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31,10(1):38.
[5]Xu Rh, Shitara K, Ajani JA, Zolbetuximab+CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. 2023 ASCO. Abstract 405736.
[6]Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2− locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study.2023 ASCO GI.Abstract .LBA292.
[7]Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1189–1198 (2022).