閲讀提要：
從2020年1月6日啓動篩選藥物，到2022年7月25日阿茲夫定附條件獲批用於治療新冠，中國科學家用了931天。
科研人員篩選了近500種上市藥物及候選化合物，從中發現有60餘種藥物在細胞水平具有抗冠狀病毒活性，從這60餘種藥物中，又找到兩種“有前途的抗冠藥物”，阿茲夫定就是其中之一。
這個藥有兩個作用，第一項就是抗病毒，這是“標”，第二項是保護胸腺免疫功能，相當於“本”，努力實現治療新冠“標本兼治”的效果。
（健康時報記者王振雅）7月25日，阿茲夫定片附條件批准增加治療新冠病毒肺炎適應症註冊申請。這也意味着，阿茲夫定片成為了首個獲批的國產新冠口服藥物。其背後是中國工程院院士蔣建東與百名科學家一起歷時931天的研究成果。
從2020年1月6日到2022年7月25日，回顧931天的研發歷程，蔣建東教授頗有感觸道：“人間正道是滄桑。”。
2022年7月28日，在第十四屆健康中國論壇上，蔣建東院士逐一讚揚和感謝了所有研發者的所在的單位，並直播。
位於北京市天壇西里1號，是中國醫學科學院醫藥生物技術研究所的所在地，我國第一批抗菌素就誕生於此。
7月27日，在堆滿科研資料的辦公室裏，身着樸素的蔣建東教授向健康時報記者講述着研發的過程。用他的話説，“從其抗感染研究的歷史積澱來看，新冠口服藥誕生在這裏有其一定的必然性。”
新冠疫情的出現，重新提醒人類傳染病防治的重要性。
2020年1月6日，蔣建東帶領藥生所和藥物所的研究組，及與真實生物的合作者一起，開始篩選藥物。1月9日，藥生所正式成立新冠藥物科研攻關項目小組，1月29日確定了阿茲夫定，23天時間就確定了“有前途的抗冠藥物”。
此次新冠藥物攻關科研小組，篩選了近500種上市藥物及候選化合物，從中發現有60餘種藥物在細胞水平具有抗冠狀病毒活性，從這60餘種藥物中，又找到兩種“有前途的抗冠藥物”，阿茲夫定就是其中之一。
篩選藥物的李玉環教授。受訪者供圖
“上百種藥物一個個篩選、建立模型和專門的測定方案，最終實驗結果出來，阿茲夫定在胸腺的轉化數值很高，其它器官數據都較低。”看到第一作者之一的張金蘭教授這項結果的蔣建東彷彿看到了“答案”，“胸腺是人體最重要的T細胞免疫功能組織，從結果看，阿茲夫定有益於人體免疫，而且對其它器官沒有副作用。”
2021年12月6日，蔣建東團隊將這一研究成果發佈在在權威科學雜誌《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上。
這其中，該論文的並列第一作者——藥生所病毒室副主任李玉環教授，從2020年寒假開始到大年初二，每天做實驗10小時以上，獨自一人培養了5種細胞、3個病毒株並開展了大量的臨牀藥物的抗冠狀病毒活性篩選。
李玉環告訴健康時報記者，“當時所裏其他人都放假了，只有我每天建模，各種細胞，所有能用的房間我全給用起來。基本上除了中午吃飯外，一直做實驗。每天蔣老師都來了解實驗情況，我們壓力很大。”
“有一天，我去找玉環的時候，看到她已經倒在沙發上在嘔吐，我讓她休息下，而她吐完了繼續做實驗。”蔣建東説，那段時間太忙李玉環把身體累垮了，現在還留下很多問題。
“在這個特殊時期，又趕上了我們的寒假，我獨自做試驗，到初一胳膊和後背特別疼貼滿了膏藥，到初五時，5位平均年齡大於50歲的一線隊伍組成。”2020年2月19日，李玉環教授發了一個朋友圈寫道，廉頗老矣尚能！
在這個藥物的背後，蔣建東説他想感謝的人還有很多。
“真實生物和河南師範大學的化學老師、中國醫學科學院的醫藥生物技術所、藥物所、昆明所、動物所的生物醫學研究人員、北京協和醫學院臨牀專家、北京地壇醫院，武漢中南醫院，河南省的醫院等十多所醫院臨牀試驗的人員、北京大學統計學的專家，北京協和藥廠的工程師……”
在7月28日人民日報健康客户端、健康時報主辦的在第十四屆健康中國論壇上，蔣建東逐一感謝了所有研發團隊的所在的單位，並“希望把世界上最美好的語言獻給參與這項研究的，來自不同單位的、上百位的同事們。”
“老藥新用”的又一代表瞭解阿茲夫定的人都知道，阿茲夫定並不是一個新藥。在2021年7月20日，其批准與其他逆轉錄酶抑制劑聯用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。
為什麼抗新冠“新藥”原是一款抗艾滋病的“老藥”？對此，蔣建東進行了答疑解惑，“老藥新用，而且古為今用洋為中用，是我國研發原創藥一條重要途徑”
談及中國原創藥，最著名的就是青蒿素。其實，中國科學家在“老藥新用”的智慧下，研發的創新藥物不僅來自青蒿，砒霜、芹菜、五味子、黃連……這些植物（或礦物）的成分都被中國科學家研發成一個個創新藥，服務臨牀，不僅治療了重大疾病，也為人類醫學進步提供了“中國方案”。
“我們的科學家把原來的中草藥和中醫理論與現代藥學相結合，形成我們獨有的原創藥體系。”蔣建東説，像青蒿素、三氧化二砷、小檗鹼、以及雙環醇和丁苯酞等的研究都印證了這一點。
“現在的許多藥物研發講究靶點，而中國原創藥的研發，則極具智慧，不是頭疼醫頭、腳痛醫腳，而是體現標本兼治，君臣佐使等系統論思想。”蔣建東告訴記者，新冠藥物研發也是如此。
疫情初期，開發高效的抗新冠藥物是全球科學家的研究重點之一。在這個方向上的早期精力集中在已知藥物的篩選上，著名的潛在候選藥物如洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、氯喹、瑞德西韋和法匹拉韋等。在這些候選藥物中，有的藥物獲批上市，但其治療效果並不理想。
阿茲夫定是一種核苷類似物，它要在細胞內轉化為三磷酸鹽形式才能抑制病毒RdRp，具有一定的廣譜活性，包括對丙肝病毒（HCV） 和手足口病毒（EV71）。最初它是中國抗艾滋病的臨牀在研藥物。
蔣建東與合作者一起研究發現，阿茲夫定可能是一種針對新冠病毒的高效藥物，而胸腺是抗新冠肺炎免疫的關鍵器官；阿茲夫定可以在很大程度上以活性形式的藥物集中在胸腺中，在體內有效抑制新冠病毒複製，保護胸腺免疫功能，並快速治癒新冠肺炎患者。
“標本兼治”的新冠藥物“動物和臨牀數據初步顯示了阿茲夫定安全有效。”蔣建東介紹，但到這一步，新冠藥物研發還有許多路要走，小分子藥物之間的差異很大，研發不同於疫苗，二期、三期臨牀非常嚴謹，如果發生嚴重不良反應，該藥的研發將會面臨叫停的風險。
2020年2月15日，阿茲夫定進入臨牀試驗。當年4月12日，國家藥監局批准該藥進入臨牀三期工作。這一研發進度並不晚於當時全球其它在研新冠藥物。
“但進入三期後，國家藥監局要求臨牀試驗人數343人。那時中國抗疫取得階段性成果，中國沒有病人，要克服困難。”所以，出國進行臨牀試驗，是當時新冠藥物研發面臨的選擇，可以補充我們對國內臨牀效果的認識。
蔣建東介紹，阿茲夫定三期臨牀，俄羅斯患者314人，巴西患者190人，中國患者348人，一共850人左右。三期臨牀試驗結果顯示，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者症狀改善時間，提高臨牀症狀改善的患者比例，達到臨牀優效結果。首次給藥後第7天臨牀症狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%，受試者臨牀症狀改善的中位時間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統計學差異。阿茲夫定病毒清除時間為5天左右。而且臨牀試驗顯示，越是病毒載量大的重症患者，阿茲夫定越有效。
為什麼會有良好的效果？中國科學家還研究了其原理。蔣建東告訴記者，“我們找到的答案是：阿茲夫定主要在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺裏的病毒清除了，保護了免疫系統，可能免疫系統繼而產生了進一步抗病毒的作用。”
“胸腺很重要。15歲的時候胸腺最大，到45歲以後胸腺就萎縮成小時候的。所以到45歲以後，一般成年人的免疫力就開始下降，所以就會生病，比如説發生腫瘤。這次新冠也是年紀大的人容易死亡，因為他們T細胞比較少。所以，我覺得這個藥是二項藥理模式。第一項就是抗病毒，抑制新冠病毒RdRP功能，而它的抗病毒作用主要集中在胸腺；胸腺實際上是一個放大器，只要T細胞能夠產生足夠功能，就可以進入第二項，即通過免疫系統消滅全身的病毒。
在這個模式中，抗病毒是治“標”，胸腺保護相當於顧“本”，阿茲夫定產生了治療新冠“標本兼顧”的特點，可能也是我國科學家面對抗擊新型冠狀病毒提出的回答。
蔣建東認為，“新冠病毒仍在變異，但科學家要找尋根本原理，跑在病毒前面，我們希望的就是找出一款像“定海神針”一樣的藥物，無論病毒怎麼變化，它都會有效。”
2021年7月15日，國家藥監局受理阿茲夫定治療新型冠狀病毒適應症的上市申請；2021年7月21日，國家藥監局附條件批准阿茲夫定治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者；7月25日，國家藥監局附條件批准阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應症註冊申請，用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。8月2日，阿茲夫定正式投產，未來製劑年產量可達30億片。
建議：把描述王璐璐工作的那段也加上，她做了很關鍵的工作。
相關閲讀：對話蔣建東院士健康時報：為什麼研發新冠口服藥比疫苗慢得多？
蔣建東：小分子藥物的作用原理差別大，未知性也大得多。疫苗的基本原理相對清楚，小分子藥物不是這樣的，小分子進去人體，如果毒性大就死掉了。很多小分子藥物研發都停在二期、三期出不來。
健康時報：國產新冠口服藥與國外藥物有何不同？
蔣建東：阿茲夫定和西方藥不同的地方，就是西方是精準靶點治療；阿茲夫定是標本兼治，換句話説就是要治新冠病毒，而且提高人的免疫。而且，這個藥用藥量很小，一片5毫克，口服，比其他藥物的用量小得多，非常安全。
健康時報：服用藥物痊癒後後面還會復陽嗎？蔣建東：服藥治療後復陽的情況還不清楚，還沒做統計。據臨牀説，復陽病人好像比較少，還有待深入研究。
健康時報：打過新冠疫苗或者用過抗體的藥物患者可以使用嗎？
蔣建東：能用的。沒打過疫苗的也能用，患病後輕度、中度、重度也都可以用。
健康時報：新冠口服藥物如何定價？蔣建東：作為艾滋病藥物，阿茲夫定定價是25元左右/片。治療新冠，價格也會在合理範圍。
健康時報：真實生物與藥研院是怎樣的合作關係？蔣建東：真實生物是個年輕的藥企，早期研究艾滋病藥物，阿茲夫定用於艾滋病的研發主要是他們做的，但我們一起最終將其變成一個抗冠藥物。阿茲夫定作為新冠藥物研發上市，是上百名中國科學家的集體智慧結晶。後續生產也主要是由藥物所下屬的北京協和藥廠生產。未來3-5年，真實生物也將建立廠房，投入生產。