我學者提出減輕非酒精性脂肪性肝病新策略

由中國工程院院士、哈爾濱醫科大學藥理學教授楊寶峯及團隊成員在《自然通訊》上刊發的一項最新成果，首次發現類泛素化分離蛋白1(CAND1)能夠抑制非酒精性脂肪性肝病的發生發展，增強CAND1的功能可望成為非酒精性脂肪肝治療的新策略。就此，科研團隊將進一步篩選CAND1的調節小分子，並在大動物模型中進行驗證，從而推進新型非酒精性脂肪肝的新藥研製。

據介紹，非酒精性脂肪肝是指除外酒精濫用和病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素，主要表現為肝組織內脂肪集聚和堆積的肝臟病變。脂肪肝患者的病變過程包括肝細胞脂肪變性、胰島素抵抗、炎症甚至肝臟纖維化。由於經濟發展帶來飲食結構和生活習慣的變化，非酒精性脂肪肝的發病率和患病率正在全球範圍內迅速擴大，嚴重危害人類健康。非酒精性脂肪肝主要分為兩個階段，即單純型非酒精性肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。非酒精性脂肪肝炎在終末階段可演變為肝硬化和肝癌，需要接受肝移植手術來延續生命。

當前，非酒精性脂肪肝的防治方式主要依靠身體鍛鍊和飲食控制，並藉助他汀類降脂藥、維生素E、噻唑烷二酮類等相關藥物的干預，但一直沒有專門針對此病的藥物獲批上市。因此，進一步深入揭示非酒精性脂肪肝發病的奧秘，鎖定新的調控分子，對靶向新藥的研發有着重大的臨牀意義。

在多項國家自然科學基金的資助下，楊寶峯院士及其團隊成員潘振偉、呂延傑、鍾翔宇等多位專家經過多年潛心探索，首先證實CAND1蛋白與非酒精性脂肪肝的演化過程密切相關。在這項研究工作的最初階段，研究人員在非酒精性脂肪肝的基因表達數據庫中，篩選出了候選基因CAND1，發現非酒精性脂肪肝患者以及在高脂肪飲食餵養的脂肪肝小鼠肝臟中，CAND1的信使核糖核酸與蛋白水平均相對減少。為了深入探尋CAND1的功能，科研團隊還構建了肝臟特異性過表達及敲除CAND1的轉基因小鼠模型，發現肝細胞特異性敲除CAND1會加重高脂飲食誘導的小鼠肝損傷，而肝細胞特異性敲除CAND1可逆轉其病理改變。

研究還發現，非酒精性脂肪肝模型中睾酮和雄激素的受體水平，是隨CAND1表達降低而降低的。研究人員通過進一步的實驗證明，雄激素受體結合到CAND1啓動子的區域，增強了CAND1的轉錄；而阻斷雄激素受體的功能則產生相反結果。在肝細胞中，同時抑制雄激素受體和CAND1，進一步加重了脂質積累；反之，增加CAND1的表達則減輕了雄激素受體缺乏所致的脂質積累。這些結果有力支持了分離蛋白1(CAND1)、雄激素受體等多個蛋白在非酒精性脂肪肝病變中所扮演的“角色”。

與此同時，睾酮水平在青春期較高，在老年期明顯“滑坡”。研究發現，雄激素受體在6月齡時增加，在12月齡時下降。CAND1的水平也表現出相同的變化。這進一步支持了雄激素受體對CAND1表達的直接調節，並提示CAND1可能在老年人非酒精性脂肪肝易感性增高中起關鍵作用。研究團隊還發現，CAND1對雌性小鼠和雄激素受體陰性細胞系脂質的積累同樣具有調節功能，專家猜測可能還有其他途徑調節CAND1的表達，並參與非酒精性脂肪肝的發生發展。

本研究表明，CAND1與非酒精性脂肪肝的發生關係密切，老年人CAND1含量降低與其非酒精性脂肪肝易感相關聯。增大CAND1的含量將是防治非酒精性脂肪肝的有效策略。下一步，科研團隊將基於這一策略篩選研發非酒精性脂肪肝的小分子治療藥物。

黃翔博士、劉欣碩士、李星達博士和張洋副研究員為文章共同第一作者；楊寶峯院士、潘振偉教授、呂延傑教授、鍾翔宇教授為共同通訊作者。