《細胞》子刊：發現禁食促進長壽的新機制！

輕斷食的概念現在真的很火，大家都知道它不僅能夠減肥，改善代謝功能，還可能是個延長壽命的“絕招”。至於該怎麼“斷”，不同的研究也有不同的方案。

雖然從外在觀察到了變化，但這肯定是不夠的，因此很多研究人員都在尋找背後的機制，希望從分子層面解釋變化的原因，這樣不僅能夠更好地理解斷食的好處，對以後“通用療法”的開發也是有重要意義的。

在最近的《細胞·代謝》雜誌上，美國國立衞生研究院的Rafael de Cabo博士的團隊揭示了不同的兩種斷食模式中，絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸是它們延長壽命的關鍵代謝樞紐。他們不僅在小鼠中確定了這條通路，還在猴子模型中也進行了驗證。

Cabo博士在2018年的時候就在小鼠中發現，熱量限制和斷食時長是延長壽命的關鍵。假如攝入相同的熱量，一天只吃一頓的小鼠相比正常飲食的小鼠不僅體重減輕、胰島素抵抗減弱，壽命還延長了11%。要是再進行熱量限制，只攝入正常飲食熱量的70%，還保持一天一頓的話，壽命能夠延長28%！

在2018年的研究中，無論是熱量限制，還是隻吃一頓，相比隨意進食的小鼠，脂肪肝的發展都能夠得到抑制，肝臟代謝能力也更好。

這一次，研究人員重複了他們的實驗，將小鼠依然分為隨意進食、熱量限制和只吃一頓3組，分別採用2種不同的飲食方案，餵養20個月，分析它們的肝臟轉錄組和代謝組。

無論是哪種飲食方案，隨意進食和熱量限制之間的差異都是非常明顯的，只吃一頓和隨意進食組差異則小一些。

NIA和WIS飲食方案下，小鼠隨意進食、只吃一頓和熱量限制肝臟代謝組的差異

和隨意進食組相比，熱量限制組特異性激活的通路包括瞭解毒、分子週轉維持和能量供應，而只吃一頓組集中在氨基酸的分解代謝和合成代謝，以及嘌呤和嘧啶類核酸前體物質的合成上。

進一步分析表明，熱量限制和只吃一頓的共同核心通路是絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸，兩種不同斷食方式都是基於激活解毒作用和維持分子的週轉、修復，合成，減少氧化應激，保持肝功能的機制來延長壽命的。

絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸

2種斷食方式都引起了較大規模的代謝通路重編程，比較關鍵的分子途徑，如AMPK、SIRT1和NAMPT，都發生了變化。不過在NIA和WIS這2種飲食方案中，分子途徑的變化是不完全一樣的。在NIA飲食中，SIRT1和NAMPT途徑活性下降，而AMPK上升，但WIS飲食中，SIRT1和NAMPT沒有明顯變化，AMPK卻下降了。

根據過去的研究，AMPK會在長期禁食時被激活，而它和SIRT1在晝夜節律和感知營養成分調節代謝的過程中有相互作用，互相調節，結合NIA和WIS中主要營養成分的差異，這可能是2種飲食方案對它們影響不同的原因。

接下來，研究人員在猴子中進行了同樣的分組實驗，猴子的血清代謝產物分析顯示，共有173種代謝產物發生了變化，來自脂質和酮體、氨基酸和尿素循環中間產物的標誌物的增加與空腹期間，肝臟以脂質和氨基酸為底物進行代謝的認知是一致的。

NIA和WIS飲食方案下，猴子隨意進食、只吃一頓和熱量限制血清代謝組的差異

在2種不同的飲食方案中，只吃一頓和熱量限制都讓猴子的氧化應激標誌物蛋氨酸亞碸降低，絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸活性與生存期呈正相關。和小鼠比較的話，在49種血清代謝物中，有33種是相同的，其中7種都屬於禁食相關的代謝通路，會隨熱量限制發生變化，包括氨基酸和脂質代謝、氨循環、尿素循環、脂肪酸β氧化和多不飽和脂肪酸。

由此可見，在小鼠和猴子中，熱量限制引起的代謝重編程是相似的，那麼從進化上來説，這個機制是保守的，因此在人類中，研究人員大約也能夠成功複製這個結果。

總的來説，這項研究發現，每天一頓和熱量限制這兩種斷食方式雖然有一些小的不同，但總體上都是通過激活絲氨酸-甘氨酸-蘇氨酸代謝軸，增強解毒作用，維持分子的合成週轉、修復/維持以及減少氧化應激，保持肝功能的機制來達到延長壽命的效果。它不僅為我們提供了兩種斷食方式，還揭示了其中機制，未來説不定會成為新的預防或逆轉衰老的藥物靶點~

參考資料：

Aon M A, Bernier M, Mitchell S J, et al. Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice. Cell Metabolism, 2020.

Mitchell S J, Bernier M, Mattison J A, et al. Daily fasting improves health and survival in male mice independent of diet composition and calories. Cell metabolism, 2019, 29: 221-228. e3.