AlphaFold「奠基人」周耀旗：用37年的邊角料研究，找一座「精神烏托邦」

當全世界都沉浸在進入新世紀的喜悦時，37歲的周耀旗在家中挑燈夜戰，他憋了一口氣，要寫出一份最好的申請書，拿到他獨立研究時的第一筆經費。

從2000年開始，每年的申請季，周耀旗就會陷入時刻琢磨申請書的狀態。但直到第三年，他才拿到首筆經費。

周耀旗的女兒曾在日記中寫道，“有幾次，爸爸剛放下懷裏的電腦，才夾了一筷子菜，突然想起什麼，衝向沙發，抓起電腦，乒乒乓乓一陣敲打。”

那是周耀旗的第一份教職，學校坐落在紐約州第二大城市布法羅。

彼時，那位剛從哈佛大學離開的博士後，師從諾貝爾獎獲得者Martin Karplus、直博就讀於楊振寧所執教的紐約州立大學石溪分校、八十年代中美化學研究生項目中的兩百餘人之一，在20世紀剛剛結束時，結束了他16年的求學歲月。

在外界看來，那些經歷本應是周耀旗最大的榮耀與敲門磚，但從他做獨立研究的那一刻，所有的光環彷彿消失了。

他困頓、焦慮、沮喪、又重振旗鼓，用新成果對抗失敗。

在那些漫長的探索中，有一條周耀旗始終堅持着的科研主線——蛋白質結構裏的二面角的預測。他自嘲，做的是科研中的“邊角料”工作，卻將那些不起眼的工作做到極致。

正是有那些積累，讓他第一個把深度學習方法應用到蛋白質主鏈結構預測中。早在谷歌大熱的AlphaFold出現之前，就與團隊發展了神經網絡迴歸預測蛋白質真實二面角，推斷出蛋白質結構的預測方法，是端對端的蛋白質結構預測在神經網絡外的實現。

在科研的另一面，周耀旗的經歷同樣吸引人。

他離家張家港，學至中科大，東征紐約直博，西至加州創業，輾轉重回紐約，博士後南下北卡，又北上哈佛，在布法羅、印地安納、澳洲，度過了二十年的教學歲月。

從周耀旗身上，我們能看到一個科研人如何延續學科中的最小分支，也能看到一個人的三十年，是如何創業折返、三換導師、四次跳槽，以及無數次經費被拒的經歷。

如今，在與祖國闊別了36年後，周耀旗來到代表中國40年發展奇蹟的城市，在深圳灣實驗室裏，開始新的故事。

“沒主見、不主動、不愛説話，只有學習好一點。”這是周耀旗的父親給他的評價。

1963年，周恩來在上海科學技術工作會議上，強調實現科學技術現代化時，周耀旗出生了。

六十年代，周耀旗的家鄉張家港依港而興，成為那個年代最早對外開放的窗口。那時的周耀旗不會想到，自己將從這個小港口出發，在大洋彼岸開始36年的異國生活。

周耀旗在國內讀書時有兩個重要經歷，一次是提前衝刺高考，一次是意外獲得出國機會。

1979年，讀高二的周耀旗作為畢業生參加高考，儘管高一時衝擊未果，但這一次，他順利考進了中國科學技術大學，並以化學高分的成績錄取到近代化學系。

至於為何學起了化學，周耀旗説道，79年的高考化學特別難，自己倒是發揮不錯，也就因為這個優勢，填了中科大的近代化學系。

後來，周耀旗才知道，那一年，全國有468萬學生走進考場，錄取約28萬，錄取率不足6%，而他就是當中幸運的一份子。

周耀旗在中科大校門口

第一次去外省上大學，16歲的周耀旗有些忐忑不安，但班裏同齡人不少，也就很久適應了。

他有一本小本子，上面記錄了很多靈光乍現的“民科”想法，比如人死後會不會投胎、太陽系、原子和夸克結構的關係，什麼樣的老師最受歡迎，其中一些小文章還登過中科大校刊。

在同學看來，周耀旗特別喜歡胡思亂想，還有點專攻旁門左道，好幾門課徘徊在及格線，外號“愛因斯坦”。

好在七、八十年代，學術氣氛高漲，李政道、楊振寧、丁肇中等華人接連獲得諾貝爾物理學獎，周耀旗那些稀奇古怪的想法算不上離經叛道，還暗中為他從事需要冥想的理論研究打下了基礎。

在中科大的五年（五年制本科）裏，周耀旗瘋狂讀書，彌補了少時無書可讀的窘迫。

轉眼到了1984年的夏天，大學生活就要結束時，周耀旗突然有了一股迷茫感，他也像大多數畢業生一樣，對走向社會手足無措，他不止一次想，“自己還這麼小，資歷尚淺，能到社會上做些什麼呢？”

大多數同學考研，周耀旗也跟風，幸運的是，他幾乎沒有備考，順利考上了本校的理論化學研究生。此時的他，也終於安穩下來，“或許我還能成為第一位國內培養的諾貝爾獲得者。”

此時的周耀旗還沒想到，就是這緊要的一步，改變了他一生的命運。

上世紀八十年代，鄧小平關於出國留學的指示促成了三大項目：CUSPEA（中美聯合物理研究生招生計劃）、CUSBEA（中美聯合生物研究生招生計劃）、以及CGP（Chemistry Graduate Program）——中美化學研究生項目。

在那段持續了五年的CGP項目中（1982-1986），共用242名化學系學生奔赴美國和加拿大，成為國內開啓基礎研究的關鍵。

1984年，周耀旗所在的中科大分到了6個出國統考名額。按照遴選標準，需要在有出國意向的應屆中國化學系研究生考生中統一考試，擇優錄取。

但考試結束，有幾個學生因為英語和政治沒過及格線，以數分之差落榜出國統考。

6個名額遲遲不滿，中科大近代化學系的系主任突然想到周耀旗——已經考上本校研究生，雖然沒有出國意向，去充個數也好。

出乎大家的意料，當年的CGP考試僅有3箇中科大學生通過了兩輪篩選，而出國排名的最末尾，就是周耀旗。

對冷不丁竄出來的周耀旗，老師和同學都大為震驚，稱他是系裏的一匹“黑馬”。

但在那時，周耀旗對出國沒有什麼概念，認為自己不過是趕巧被抓去“充了壯丁”。畢竟他在中科大的成績中等，也從沒得任何獎，無論如何也輪不到自己。

對於突如其來的出國機會，周耀旗興奮又發怵。從小學到高中，他去過最遠的地方就是鄰縣的親戚家，大學也只是去了鄰省，離家不過五百公里。而現在，要去往大洋彼岸，還要選擇一所美國學校，一切都太陌生了。

CGP成員在廣州留影，周耀旗（後排右五）

按規定，所有入選學生要在中山大學進行一年的英語集訓，期間周耀旗得知，一個同班同學王主倫去了紐約州立大學石溪分校就讀，他也趕緊寫上了這所學校。

周耀旗清楚記得，這是偶像楊振寧所執教的學校，1985年，正是楊振寧在石溪的第19個年頭，在他的率領下，該校的理論物理研究所多次獲得國際大獎。

此時的周耀旗，還仿如一張白紙，但他知道，自己也即將與這所學校結下情緣。

在歷經兩天的輪航中轉後，周耀旗終於踏上了美國的土地。他打量着這個新世界，不曾想，他直博的起點，卻是他科研生涯中的“至暗時刻”。

出國前，周耀旗就確定了心中的導師首選——石溪化學系主任Jerry Whitten，一位國際上負有盛名的量化計算理論研究學者。此前，周耀旗的本科畢業論文也是這一方向。

但當週耀旗到了石溪，Whitten的第一句話是，“你可以找任何一個教授做導師”。這讓初到英文環境中的周耀旗誤以為系主任對他不感興趣，只好重新找起了導師。

1986年春，周耀旗決定，去系裏“唯二”做理論研究的Harold L. Friedman教授那裏毛遂自薦。

他一門又一門地説出自己在石溪的成績時，Friedman看着眼前這個功課全A的中國學生，一股好感突然冒了出來，不到五分鐘，就把周耀旗收進了自己組裏。

就這樣，周耀旗“糊里糊塗”地跟着Friedman做起了液體統計力學理論——一門他在國內聽都沒聽過的學科。

Harold L. Friedman 教授

但這段博士生活並不輕鬆。根本問題是周耀旗並不適應Friedman的教研風格，往往因為Friedman給的方向太確定，沒有什麼可變的餘地，而不確定是否找到了喜歡的科研。

在不適合的方向上，周耀旗的成果幾乎為零。他曾在博客中寫下，“導師給的幾個題目，我做出來的結果總是和原來的設想相反，方法不僅沒有改進，還變得更糟糕，最後連導師都不知道該給我什麼題目了。”

而Friedman顯示出極大的耐心，他知道這位學生只是一時沒找對門路罷了，常常鼓勁兒似地問周耀旗：“Anything exciting?（有激動人心的結果了嗎？）”。

聽到導師這樣問，周耀旗心情更加複雜，“如果再做不出成果，豈不是壞了Friedman的名聲。”

經歷一年的痛苦磨合，1987年，原來化工系的George Stell教授轉到了周耀旗所在的化學系做全職教授。為了幫助周耀旗推動進展，Friedman馬上向Stell建議，一起帶帶這位“不出活”的學生。

George Stell 教授

於是，在石溪的第三年，周耀旗多了一個導師。

Stell的教育方法完全不一樣，他不給學生具體的課題，而是拿出一堆自己認為有題可做的論文，讓學生去分析。這給了周耀旗很大的“創作自由”，也似乎解開了周耀旗零成果的死循環。

不久後，周耀旗想到一個思路，如果把一個硬球的半徑變成無窮大，那麼液體統計裏的積分方程，就能跳出三維徑向硬球體系，轉而研究出硬球在一個硬平面附近的分佈。

順着這個思路，周耀旗舉一反三。他把一個硬球體系繼續變形，從常規球體變為球形孔穴、柱型孔穴、兩個硬麪、半透膜(球型，平面型，球內半透，球外半透)，直到把所有硬球體系都做了一遍。延續這個方法，周耀旗又將球體推廣到離子體系，一口氣發表了6篇論文。

在找到研究的門路後，周耀旗顯示出了極高的研究熱情，論文也變得高產。

他複製此前的成功，在以前論文的基礎上，將兩個自由離子看作一個分子體系，得出了溶解自由能隨離子間距離的變化，從而推斷出電子轉移反應的溶劑效應。在這個方向上，周耀旗又發表了8篇論文。

在博士的最後三年裏，周耀旗一共在凝聚態理論方面發表了22篇論文。其中19篇是第一作者，還有多篇成為了液體統計理論上的開創性工作。

畢業前，周耀旗寫下一首打油詩，他以此記錄自己那五年中的混沌與覺醒。

周耀旗（右一）與兩個導師以及表情各異的同學們合影

1990年3月，長島的寒冰剛剛破碴，周耀旗的科研生涯告一段落，第一次站在了人生的十字路口。

原來從來沒有想過留下來的他，由於當時國內外的社會氣氛，回國的念頭被打消，但也不知道找工作怎麼找，從哪裏開始。

這時，校友張永峯打來了電話。他曾在中科大做過老師，通過楊振寧特別項目在石溪讀了計算化學博士，畢業後去了加州理工做了諾貝爾獎獲得者Rudolph A. Marcus的博士後。

他邀請周耀旗加入應用物理化學實驗室（Applied Phys and Chem Lab，APCL），去從事量子化學方面的科研。

去了之後周耀旗才知道，這是一家3個人的初創公司，好在剛開始日常工作與周耀旗的博士研究相差不大，隨遇而安的他每天兢兢業業，動腦賣力，很快發表了一篇量子化學方面的論文。

但不久，公司發現搞科研沒有“錢”途，轉型成為營利公司，專做環境保護測試。周耀旗也跟着換了崗位，做起了實驗室信息系統管理、市場、推銷、客户服務、業務管理，不久成了全面負責的實驗室主任。

周耀旗（右一）與加州應用物理化學實驗室（APCL）同事合影，張永峯（左一）

這是他的第一份工作，但三年過去，創業新鮮感消失了，日常工作也變得重複瑣碎。雖然那時公司事業變得蒸蒸日上，團隊從幾個人到了二十多個，但周耀旗卻開始自我質疑，“人活着難道就是為了掙錢？這是做事業的感覺嗎? 如果錢賺得多一點，做管理就算有出息的話，這樣的出息有什麼勁？”

他特別懷念一門心思做科研的日子，那種生活雖然也非常辛苦，但自己享受那個過程。

“如果能做自己喜歡的科研，還能有口飯吃，豈不是更好？”

三十歲那年，周耀旗下定決心：回去做學問，賭一賭自己有沒有做教授的命。

周耀旗選了一個“嶄新”的日子：1994年1月1日，他辭掉了自己的第一份工作，回到石溪，在兩個博士導師那做起了博士後。

在周耀旗看來，這不是走回頭路，而是重新獲得了一段沉浸自己的時間。多年後，周耀旗這樣描述這段時光，“我是三十才立志，才知道自己該追求什麼。”

他在博客中一字一句寫下，“三十歲以前，我一直是隨波逐流，沒有自己的主見，別人替我做選擇。之後的日子，我要自己做決定，就算衣帶漸寬，幾經波折，從此浪跡天涯，也無怨無悔。”

事實證明，周耀旗賭對了，但過程也極其曲折：他曾三換博士後導師，博士後第二年才拜入哈佛大學Martin Karplus教授門下。兜兜轉轉中，他也找到了傾其一生的事業——計算生物學。

1994年初，周耀旗回到Friedman和Stell那裏。只做了兩個月，突然兩個導師被告知，“科研經費馬上要用完了，你要另找其他學校的博士後了。”

周耀旗馬上行動，在同事和導師的幫助下，海投了幾十份申請信。當時周耀旗覺得，只要跟理論計算相關的教授，不管有沒有發出招聘廣告，或許都是一線生機。

但因錯過最佳就業季，最後只有4人給了答覆。分別為伯克利大學的教授David Chandler、威斯康星大學麥迪遜分校新上任的助理教授Arun Yethiraj、MIT化工系做統計力學的副教授Jonathan Harris、以及哈佛大學的教授Martin Karplus。

前兩位都因為經費不足而婉拒，Karplus則告知自己不在哈佛，第二年再聯繫。只有MIT的Jonathan Harris給了周耀旗一個面試機會，卻在周耀旗做講座時睡着了一會兒。唯一的面試也以失敗告終。

與此同時，周耀旗也申請了多個助理教授的職位，均無回應。這一刻，周耀旗走投無路了。

幸運的是，老闆Stell親自出面，找到了他在北卡州立大學做正教授的前學生Carol Hall。

在最後一刻，周耀旗通過師門關係，在師姐那兒續上了博士後。周耀旗去了之後才知道，那並不是一個全職博士後，工資只有離開公司時候的四分之一，連健康保險都沒有。

1994年的8月，周耀旗在北卡開始了第二段博士後工作。

在Hall組裏，他第一次離開簡單分子，開始了高分子的統計力學理論的計算。此外，他學會了此後對他幫助重大的方勢阱液體模擬，為他日後用非連續動力學研究生物大分子打下了計算基礎。

周耀旗（左三）在Carol Hall （前排左二）組做博士後

次年，哈佛的Karplus在得知周耀旗去了北卡後，主動留下一句話：“如果你能申請到博士後獎學金，就到我這兒來。”

周耀旗查了查文獻，把自己在北卡的簡單高分子的工作往Karplus計算生物方向靠，決定把液體統計理論推廣到生物高分子蛋白質上，研究“不同簡單溶劑對蛋白質高分子穩定性的影響”。

他用這個設想投了兩個申請，一個NSF（美國國家科學基金會），一個NIH（美國國立科學研究院)。

申請結果出來前，原來加州公司的張永峯又找到周耀旗，邀請他去新開的製藥公司Amphastar Pharmaceuticals繼續一起創業。但周耀旗此時已經下定決心，要將學術這條“不歸路”走下去。

因為博士後的申請同時需要未來博士後導師的推薦信，Karplus給力的推薦信，幫助周耀旗一舉拿下了上述的兩筆經費。周耀旗也順利在1995年9月，正式開始了自己的第三個博士後。也正是從這一年，周耀旗開始了計算生物領域近三十年的研究歷程。

周耀旗與Marcy（左）和Martin Karplus夫婦

入組後，周耀旗得知Karplus有兩個組，一個在哈佛，一個在法國。海投簡歷的那一年，Karplus一直待在法國，傳説是更方便與提名諾貝爾獎的歐洲科學家打交道，而真正的原因是Karplus本人十分痴迷法國美食。

由此周耀旗被同事告知，“平常是見不到Karplus的。”但沒想到，周耀旗剛進組，Karplus經常詢問他的進展，比前幾個老闆還盯得緊。

周耀旗利用他的理論優勢寫了一篇《關於鹽對蛋白質滴定和結合相互作用的影響》的文章，Karplus看後，鼓勵周耀旗繼續做下去。

這是來自Karplus的第一次肯定，周耀旗自然十分重視，但他依然決定換個方向，改做計算機模擬，畢竟Karplus以蛋白質計算模擬成名的。

在此之前，周耀旗也曾與師姐Hall做過高分子理論研究，畢竟是在簡單液體理論之外的初次嘗試。當與計算生物背景的Karplus聯手，周耀旗嘗試使用計算機做蛋白質簡單模型的動力學模擬。

他把Hall那裏學來的方勢阱液體模擬的程序進行了改進，增加了幽靈粒子，準確模擬出了單鏈均聚物在不同温度下的熱力學性能。這讓周耀旗在分子動力學中的有了一個重要發現：單鏈在超過32個單體後，就開始在低温下有單分子液體到固體的相變，而且是有能量大幅度地接近一級相變的變化。

周耀旗將其稱之為“Surface-Molten Solid——表面融化的固體”。直到現在，周耀旗仍然覺得這是生物高分子中一個重要的概念，“相當於一個物質的兩態在同一個體系裏體現出來了”。

Karplus看到這個結果也很驚訝，兩人合寫了第一篇論文，發表在了影響因子8+的Physical Review Letters期刊（物理領域最頂級期刊）上。

與此同時，周耀旗把這個一級相變，和同樣是單分子鏈的蛋白質熱力學性能聯繫起來，構造了一個新蛋白質模型，用來模擬蛋白質的可能相圖。這項工作得出了“蛋白質單分子是表面融化的固體”這個結論，論文發表在了影響因子11+的PNAS期刊（世界四大名刊之一）上。

此時，周耀旗忽然發現，自己喜歡上了生物高分子中的物理問題。他表示，“做理論物理學的人都喜歡用簡單的概念看物理問題，而生物高分子的問題也是一個物理問題。”

他抱有一個想法，或許化學物理和生物有某種契合，會碰撞出新的發現。在與Karplus的合作中，他愈發堅定走生物計算這條路。

周耀旗也很直白地講，計算生物領域要比化學物理更容易獲得經費，化學物理只能申請美國國家科學基金會（NSF）的錢，比較少，很多研究持續不了。

在哈佛的工作穩定下來後，周耀旗忽然心血來潮，想去拜訪一下隔壁MIT拒絕過他的MIT教授Jonathan Harris。當週耀旗在網上搜索這位教授的近況時，他大吃一驚，這位教授居然在有錢、有論文的情況下，沒拿到終身教授的位子。1995年，在周耀旗到哈佛前夕，就徹底離開了學術界。

想當初，周耀旗因被拒無奈下去了北卡，過渡一年才去往了哈佛，最終找到喜歡的方向。此時的他，頗有一種“塞翁失馬，焉知禍福”的感覺。

轉眼到了1997年，三年多的博士後，周耀旗發表了10多篇論文，打算憑藉這些成果找教職。

但挫敗又一次來臨。他接連投了三年簡歷，直到1999年，才憑藉一篇Nature論文拿到布法羅大學的助理教授職位。

“決不誇張地説，凡是聽説過的有位置的學校，我都申請過。每年寄求職信的郵資就幾百塊美元。”

在這期間，周耀旗的第一個女兒出生，找到一份工作變得更加迫切，周耀旗第一次感受到，該養家餬口了。

1998年，他決定從非連續分子模型模擬蛋白的研究中跳出來，主動向Karplus老闆要來了分子力學模擬蛋白質分子動力學方面的題目。

接下來的一年時間裏，周耀旗一邊投簡歷一邊做科研，先後有三篇文章送審Nature。但結果都是被拒，最後一篇是Karplus親自打電話給編輯，指出審稿人自相矛盾，才成功把文章救活。

周耀旗坦言，“如果沒有Karplus的名聲，這種起死回生的事是不可能的。”

這篇論文也對結束周耀旗的多年博士後生涯起到了決定性的作用。1999年9月底，周耀旗的這篇Nature終於刊載，並在接下來獲取的六個大學教職機會里面，選擇了啓動經費最高的紐約州立大學布法羅分校，成為該校醫學院生理和生物物理系的助理教授。

回顧在美國找教職的那些日子，周耀旗稱，用一個字來描述的話，就是“累”——看不到前景的累，沒有希望的累。但熬過來之後，又覺得是一種磨練，刻骨銘心的磨，浴火重生的練。

這時候的他，也帶着新的人生理解，走入了新世紀。

從周耀旗新世紀的研究裏，能看到他着力點的轉向。在此之前，他博士期間研究的是凝聚態物理和統計力學，博士後轉向了計算生物學的分子動力學和蛋白質摺疊。此時，在他獨立做教授後，又將結構生物信息學作為了研究主線。到了布法羅之後，周耀旗的精力分成了兩股，一邊做科研找經費、一邊利用餘下的時間招聘博士後。

周耀旗一家人，在布法羅附近的尼加拉瓜瀑布

他延續了博士後期間的貝類血紅蛋白項目，並以此寫下了布法羅的第一筆NIH基金申請書。

為了第一筆經費，周耀旗付出了很多心血，先從在MIT化學系做助理教授的Bruce Tidor師兄那裏要到了一份成功的申請樣本，用三個月的時間寫作、完善細節，完稿後又到處徵求意見。

他憋足了一口氣，拼命工作，每天回到家就像癱了一樣。博士後期間受到的Karplus一直摳細節，強調數據重要性的訓練，為寫出一份上佳的申請書發揮了極大作用。系裏的老教授和同事，都對他的申請書作出了極高評價。

然而，自從2000年6月提交申請後，直到第三個月才有了結果——沒進前50%，連評分也沒有。

周耀旗一點心理準備也沒有，這個結果對他就是一種晴天霹靂。

“反差太大了！我辛苦那麼長時間、業內朋友的評語那麼好，得到的卻是最差的結果。”

又經過了一個月的修改，周耀旗重新提交了修改版本，並轉投了NSF。過了半年，申請書退了回來。這樣來來回回一共退了兩次，每次都是舊問題解決了，新的審閲人又有了其他意見。

2003年，周耀旗徹底絕望了，他不可能打中一直在動的目標。

與此同時，和周耀旗同期入職的三個同事，都在兩年內拿到了第一筆NIH經費。系主任也多次提醒，“如果還拿不到經費，你必定不能通過2005年的終身教授考核。”

那兩年裏，周耀旗屢敗屢戰。但當他回到家與妻子聊起時，再也控制不住自己情緒，第一次當着妻子的面掉了眼淚。周耀旗感覺身體素質明顯下降，拿不到經費成了他心中的鬱結。好在妻子一直支持他，周耀旗終於明白，拿經費和終身教授教職是一場持久戰，心急不得。

終於，在多個項目同時不斷的申請中，2003年的2月，周耀旗憑藉“基於結構的蛋白質摺疊機制預測”，拿到了在布法羅的第一筆75萬美金的NIH經費。

周耀旗總結，這次的成功是他延續了之前的Nature研究，做出了把簡單蛋白質模型發展成全原子模型的創新。他也終於看清了， NIH和NSF對貝類血紅蛋白體系沒有興趣，才是第一個申請失敗的根本原因。

只過了一個月，周耀旗憑藉“統計勢函數的發展和應用”又拿下第二筆60萬美金的NIH經費。系主任馬上決定啓動並在2004年提前通過了他的終身副教授審核。

周耀旗明白，用自己的數理知識去衝擊新方向，更容易產生新火花。

這也反映在他招聘博士後時，非常喜歡招一些有數理基礎的其他科研背景的人。

2000年進組的博士後周宏毅，2004年入組的以色列博士後Ofer Dor，就是因此結緣。他們分別為高能核物理和計算科學背景。周耀旗在與他們的合作中，經常碰撞出新的思路。

其中一個讓周耀旗印象深刻的成果，是他與周宏毅發展出一個基於模板的蛋白質結構預測方法--SPARKS和SP3，並一舉拿下2004年CASP（國際蛋白質結構預測比賽）基於模板預測的第一名。

這次成功給了周耀旗極大鼓舞，在和Dor的不斷改進中，使用機器學習方法預測的主鏈二級結構達到了80%的準確度（當時最高）。

在周耀旗看來，或許他可以衝擊一個更難的問題：繞過粗略的三態二級結構，直接預測連續的二面角（psi角）。

這是結構生物信息學領域一個長期存在的問題，學術上既定的習慣是避開直接預測連續的角度。

周耀旗也吃了癟，因為無法處理好角度的週期性問題，導致預測出來的誤差過大。

多次碰壁下，2006年，Ofer回到了以色列創業，周宏毅完成博士後去Georgia Tech做專職研究員，周耀旗也離開了布法羅，以正教授的身份在印第安納大學開始了第二段教職。

周耀旗和他在印第安納的部分團隊：學生趙慧英（左一，現中山大學孫逸仙醫學院副研究員），李職秀（左二，澳大利亞昆士蘭技術大學研究員），德州學院訪問教授王吉華，博士後詹劍，楊躍東（右一）。背後就是用預測主鏈二面角構建蛋白質結構的論文招貼

雖然之前對psi角度預測不算成功，但周耀旗仍舊不死心，將這個課題交給了生物物理專業出身的博士後薛斌。

2007年，周耀旗和薛斌首次使用神經網絡預測蛋白質主鏈真實二面角，同時預測psi和phi，從而可以直接構建主鏈結構。在當時，這是世界上第一個同時預測psi和phi真實連續角度的方法，但誤差還是比較大（psi的誤差38°），僅僅發表在影響因子3左右的《蛋白質》期刊。

後來，楊躍東（現為中山大學計算機學院教授、國家超算廣州中心副總工程師）、Eshel Faraggi、詹劍（現深圳灣實驗室研究員）等人進組，通過團隊不斷地改進，2009年，他們成功將psi的角度誤差降到了33°。

2011年，周耀旗和團隊又有了重大發現：通過預測真實角度來建立、約束、和能量優化主鏈結構，完全不需要用蛋白質的已知結構，或者已知結構碎片來作為模塊。

周耀旗和團隊欣喜，他們多年來的工作，為蛋白質結構預測和重建，開闢了一條新路。通過不斷地改進，他們不僅證明了連續分佈的二面角可以準確預測，而且通過二面角可以直接構建準確的蛋白質結構、從而為若干年後的第一個端到端深度學習的預測方法，搭好了框架。

一場由AlphaFold掀起的革命性突破，也在此刻落下了時代的註腳。

2013年，帶着這些成果，周耀旗以正教授身份被引進澳大利亞格里菲斯大學，開始同時進行計算和實驗的研究。

周耀旗（右一），澳大利亞格里菲斯大學糖組學研究所的實驗室

周耀旗在計算方面也有了新的合作伙伴，格里菲斯大學的Kuldip Paliwal教授。Paliwal是國際著名的機器學習專家，曾第一個提出雙向循環神經網絡。在與Paliwal的合作中，周耀旗開始使用不同深度的深度學習方法，進一步改進蛋白質連續角度預測。

Kuldip Paliwal教授

經過一年的努力，2014年，在兩人合作的第一篇論文中，終於解開了困擾周耀旗八年的問題——如何解決角度的週期性。

他們將角度的直接預測，改成先預測SIN和COS，再通過計算ARCTAN來得到真實角度，從而避開了角度的週期性。

有了這個思路，周耀旗和Paliwal又用了五年時間，一點一點將psi角的誤差從33°降到30°、27°、最終降到23°，phi的誤差降到了16°。

2019年，周耀旗終於説出，“我們的二級結構的預測接近了理論的極限，準確度達到86%。”

同年，哈佛大學的Mohammed AlQuraishi研究員將周耀旗的無結構碎片結構預測的方法，全部搬到深度學習的神經網絡內，從而避開了沒有好的能量函數的這個難點。

周耀旗已經預料到，這個端到端的、從主鏈二面角到蛋白質三級結構的訓練和預測工具，將成為蛋白質結構預測中的一個重要的轉折點。

但他沒想到的是，這場生物信息學的革命來得如此之快。

2020年底，一個名為“AlphaFold 2”的AI工具席捲整個產學研領域。尤為注意的是，AlphaFold 2中的深度學習方法，明顯受到了AlQuraishi進行端到端結構預測的啓發，並創新為端到端的“支鏈二面角預測--主鏈結構構建--結構誤差反饋”的思路。

一個關鍵是，在第一步中，AlphaFold2也採用了周耀旗曾使用的避開角度週期法。

周耀旗第一次離科學革命如此之近。二十年來，他突然覺得，蛋白質的二面角預測，有了一種“被關注到”的感覺。

他説，“解決一個科研難題像是一場長跑接力賽，雖然不是最後一個到達終點的，但能成為遞送接力棒中的一員，也是一種無上的幸福。”

從世紀初到2020年，周耀旗二十年飲冰，終是窺見天光。

那一切發生在周耀旗58歲之前。2021年3月，周耀旗做了一個大膽的決定，全職回國。

三十六年裏，他也不止一次地想要回來，直到他入職澳洲後，回國的機會才變得多了。

2013年，周耀旗來到妻子的故鄉山東，連續六年兼職擔任德州學院物理與電子學院的海外特聘教授。正是在這段時間裏，他看到了國內的生物技術的高速發展，以及生物學新藥在臨牀上的重大突破。他毫不猶豫地説出，這是一個生物科技製藥的時代。

此後多年，周耀旗一直尋找一個最合適的回國時機。終於，2021年3月，深圳灣實驗室的常務副主任吳雲東院士，邀請他入職了系統與物理生物學研究所。

巧合的是，在上世紀80年代，吳雲東是比周耀旗更早批參與到中美合作化學研究生項目（CGP）。

他長周耀旗六歲，同是江蘇子弟。在學術上，吳雲東堅持着“不退休”的思想，他看中了周耀旗還在不斷上升發展的趨勢，邀請周耀旗回國內，“再幹幾十年”。

回國後周耀旗開始快速招聘研究助理、博士後、助理研究員、副研究員。團隊成員從2021年7月的11個人擴充到25個人，其中不乏生物、物理、化學、人工智能計算和軟硬件等多學科背景的研究人員和工程師，現在還在繼續尋找各方面的優秀人才。

團隊在2022年元旦時留影

目前，周耀旗已和團隊確定了三個研究方向：

一是基礎研究，延續周耀旗在蛋白質/RNA結構預測上多年耕耘的專長，期望通過計算和高通量實驗的結合，在AlphaFold的成就上更上一步；

二是應用研究，利用AI、深度學習對生物、醫療大數據進行挖掘，希望設計出針對病毒和癌症的小分子藥、生物藥、納米抗體，加速新藥的發現和應用；

三是原創研發，目前正在設計製造新一代的免疫印跡成像儀和自動進化儀，目標是超越國際頂尖水平。

周耀旗稱，“這是投筆從戎，做一些能落地的事情。”

去年中秋，是周耀旗過去36年在國內過的第一個團圓節、他發了一個朋友圈，感慨國內科研環境生機勃勃，“每開一次會，出一次差，吃一次飯，微信朋友都長一圈。”

周耀旗愈發覺得，“回國的目的是圓夢，圓一個把事情做大的夢。”

此外，讓他興奮的是，回國的生活要比想象中更容易適應。當初自己還為了國內的蹲廁習慣提前練習了半年，回來才發現，國內的醫、食、住、行各方面很便利。周耀旗的學生們經常看到，老師總會揹着雙肩包，騎着一輛自行車上下班，像是一個剛畢業的同齡人。

周耀旗終於完成了一個心願，妻子在他回國大半年後也回來定居了。他笑着講，“畢竟築巢才能引鳳，安居會更樂業。”

這些年裏，因為他的工作調動，妻子和兩個女兒也經常換工作和學校，從美國轉戰各地再跟隨到澳洲。和周耀旗一樣的是，這種顛簸非但沒有讓她們覺得不適應，反而讓她們也在不同的環境裏，看到了不同的世界，沉澱出不同的人生。

妻子放棄了匯豐美國總部工作，重新考取教育碩士，改行中文老師，找到了自己最熱愛的漢語教學事業。兩個女兒則分別去了哈佛和MIT，一個成為了父親的校友，一個圓了父親的MIT夢。

周耀旗一家人在二女兒高中畢業時的合影

在人生的即將到來的60歲，周耀旗説起自己的倒黴處，時不時升高語調，眼睛笑成兩個扇形，對得失看得開闊。他總拿一句話與家人共勉，“Growing old along with me, the best is yet to be.”周耀旗將它翻譯為，好戲在後頭呢。

回頭看，如果不是32歲，轉行去做了生物計算，或許周耀旗還在研究液體統計理論。

如果不是30歲，下定決心從朋友的創業公司搬出來，或許周耀旗每天還是“稀裏糊塗做一些重複性的東西”。

如果不是21歲，大學最後一年被系裏拉去“充壯丁”考出國研究生，或許周耀旗畢生都在研究化學物理。

在周耀旗的博客裏，他幾乎把過往四十年的經歷都寫了出來，也經常在落筆後，回想“當年如果沒做那個決定，結果會不會又有點不一樣？”

三十多年的歲月裏，周耀旗的頓挫波折，總與生物信息學的跌宕起伏交織在一起。

正如在浪潮中，總會湧現出一批前仆後繼的學者。如，李明、潘毅、徐鷹、許東，他們八十年代求學海外，見證了生物信息學的從無到有，成為最早扛起學術大旗的一羣人。

新世紀前後，又有許錦波、韓敬東、彭健、唐建等一批計算、醫藥、AI背景的後輩，接過老一輩的接力棒，沿承着學科脈絡。

三十載裏，他們見證了生物信息學的大火、忽視、革新，坐過冷板凳、也站過聚光燈，但無論如何，他們推動了一個生物科技時代的到來。

這是他們人生中的三十年，也是一個時代和學科的三十年。

作者注：

1993年，中國參與人類基因組計劃，生物信息學科迎來大爆發。

在近三十年的時間裏，一大批生物、化學、物理、計算等專業的學者，前仆後繼加入到學科的產研建設，那是一個靈感迸發、情誼綿長的年代，也是一個走出質疑、迷茫的年代。

目前，雷峯網啓動《生物信息學的三十年往事》專題，將陸續推出徐鷹、潘毅、周耀旗、許東、唐建等新老學者的人物故事，記錄光輝歲月，以照後人之路。

關於生物信息學的更多故事，歡迎與本文作者吳彤交流，微信號：icedaguniang 雷峯網雷峯網