豐色 發自 凹非寺
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當你刷手機、和別人握手，或者踩到一塊硌腳的石頭時，有沒有想過：
我們的身體究竟是如何感受到相關的力的？
更具體一點的説，這些物理刺激是如何轉化成生物電信號的？
這，其實是一個連諾貝爾獎得主都沒有弄清楚的問題。
不過，現在它已經被清華大學破解了！成果就刊登在最新一期的Nature之上：
一起來看。
諾獎未解之謎：如何感受機械力？其實關於人類如何感知機械力，2010年的時候就有人發現了對應的受體蛋白：PIEZO（希臘語中“壓力”的意思）。
2021年的生理學或醫學獎諾獎就頒給了這位發現者：Ardem Patapoutian，出生於黎巴嫩的美籍分子生物學家和神經學家。
不過十多年過去了，全世界都沒弄清該蛋白在受力時究竟如何產生生物電信號。
由於PIEZO受到刺激時長這樣：
由於PIEZO受到刺激時長這樣：
專業術語叫三聚體三葉螺旋槳狀結構。
有猜想認為，它中心的孔道負責離子通透，外週三片槳葉負責機械力感知。
當細胞膜張力改變時，PIEZO可以從合起來的狀態變為上圖的平展狀，帶動中間的孔道開放，從而將機械力刺激轉化為陽離子流通。
真的是這樣嗎？
清華大學的研究人員據此展開研究。
一般來説，解析生物大分子結構需要冷凍電鏡。
最大的難題便來了：如何在冷凍樣品狀態下引入無形的力，獲取到猜想中PIEZO的兩種不同狀態？
經過不懈思考，清華大學借鑑前人把膜蛋白重組用兩種不同的方式組進脂質體（與皮膚細胞膜結構相同的一種東西）中，通過蛋白與脂質體之間的曲率（值越高，曲線的彎曲程度越大）差異來引入膜張力。
啥意思？
PIEZO1（PIEZO家族的一個）本身的曲率半徑接近10nm，在同等大小的脂質體中時，不會有形變，就呈圓形。
當它以outside-in的方式重組進更大的脂質體中時，曲率半徑的差異在兩者間產生力，蛋白和膜發生形變，這時蛋白為水滴收合狀（下圖第一行）。
以outside-out方式時，PIEZO1蛋白與脂質體的曲率半徑朝向則截然相反，膜與蛋白間產生的的作用力變大，PIEZO1呈展平狀態（上圖第二行）。
最終，研究人員得到PIEZO1在膜上收合狀態和受力展平的兩種結構，佐證了上述猜想。
也就是PIEZO1蛋白具備可逆形變，在受力時通過“一張一合”的狀態來產生生物電信號。
△ 左為收合狀，右為展開狀
更近一步，他們揭露出PIEZO1具體如何利用其納米尺度的曲率形變去探測皮牛尺度的力（1pN=10-12N），成為一類低能耗的超敏機械力感受器。
而這讓作者曾不由地驚歎生命過程與物理原理的交匯之美！
簡單來説：
在靜息狀態時，該蛋白處於平衡狀態（碗表面積為628nm2、投影面積為314nm2）；膜張力改變時，平衡被打破，膜帶動着PIEZO1蛋白一起展平。
看到最後，你可能會疑問，研究它有什麼用？
當然很有用，PIEZO有非常廣泛的生理病理功能（在心血管系統、心肌細胞以及對骨的生成和重塑等方面），弄清楚它的種種機制才能進行相關的藥物設計。
作者介紹這篇論文的共同一作為清華大學以及中科大的博士生楊旭中、林超、陳旭東、李首卿。
通訊作者為清華大學藥學院肖百龍教授與生命科學學院李雪明研究員。
肖百龍本科畢業於中山大學生物化學系，博士畢業於加拿大卡爾加里大學，在美國斯克利普斯研究所做了5年後博士後研究，幫助推動了諾獎成果PIEZO的發現與研究。
現為清華大學藥學院長聘教授，博士生導師，是國家傑出青年科學基金獲得者。
李雪明本碩畢業於北京科技大學，博士畢業於中國科學院物理研究所，在加州大學舊金山分校做了四年博士後研究。
現在他是清華大學生命科學學院長聘副教授，清華北大生命科學聯合中心、結構生物學高精尖創新中心、生物結構前沿研究中心研究員。
近年的研究方向主要為將深度學習和粒子濾波等多項技術引入冷凍電鏡領域。
肖百龍和李雪明已經合作研究PIEZO蛋白多年，在本次成果之前，已發表過多項成果。
△ 圖源清華大學藥學院微信公眾號
關於此項研究的更多細節，歡迎感興趣的讀者查看原文～
論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8
參考鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/pI_sLUv6IVnvwafakX61wQ