基因測序：比肩移動的下一個“平台技術”

編者按：對特定DNA片段的鹼基序列進行分析的基因測序，可以用來診斷疾病，也可以用於疾病風險的預測。可以説這次全球新冠疫情的反擊戰，就是從中國科學家公佈新冠病毒的基因序列開始的。這項技術對於識別和跟蹤新冠病變異也發揮着關鍵的作用。隨着測序的價格已經便宜了1000萬倍，質量提高了100000倍，業內人士正在展望一個新的技術範式正在到來，我們即將進入一個不斷監測身體和周圍一切事物的遺傳信息的未來。《紐約時報》雜誌特約作者Jon Gertner聚焦了基因測序這個新的平台技術的最新進展，併為我們描繪了一個測序與診斷等同的未來世界。原文標題是：Tracking the Covid Code。篇幅關係，我們分三部分刊出，此為第三部分。

基因測序：比肩移動的下一個“平台技術”（一）

基因測序：比肩移動的下一個“平台技術”（二）

紐約基因組中心的Neville Sanjana研究員告訴我説，他認為基因測序儀不能看作是典型的發明，而應看作是一種“平台技術”。這個詞引起了創新研究者的共鳴。這樣的技術飛躍非常罕見。對於及時變革了市場和社會的“平台”（比方説手機或web瀏覽器）來説，它們代表着讓自己得以崛起的突破。

平台創新的巨大價值跟如何將其適配到自己誕生之初無法預見的各種用途有關。它就像放在櫃子裏面的工具箱，在靜靜等待被人發現。疫情期間發生在測序方面的事情就是一個很好的例子。Sanjana的另一項工作是開發新的Crispr技術，用它來修飾或修復DNA序列，從而更好地瞭解人類疾病的遺傳基礎。二十年前，當NIH的官員在討論對測序的未來進行投資時，他們未曾料想過有朝一日人類可以定期地改變人類、植物或動物的基因組。但是Crispr需要Sanjana通過利用測序儀來不斷評估他的編輯，去檢查結果。他説：“否則的話，就不可能進行這些實驗。”

從歷史上看，平台創新不僅會創造出新的應用，還會創造出新的產業。儘管已經有無數的基因組學公司如雨後春筍般湧現，但到目前為止，全球大多數的測序分析都是由4家完成的。分別是美國的Illumina與Pacific Biosciences，英國的Oxford Nanopore Technologies以及中國的華大基因。

據美國聯邦貿易委員會，Illumina控制着美國約90％的測序儀市場，另據該公司自己的評估，隨便一年全球80％的基因組信息都是它經手的。這家公司有時候被稱為是基因組業務的Google，這不僅是因為他佔據了巨大的市場份額，還因為它的產品能夠“搜索”我們完整的基因構成。簡而言之，這塊業務都是它主導的。去年，該公司的收入已超過30億美元，淨利潤約達6.5億美元。出於對擴張的渴望，該公司最近進行了一系列的收購。比方説，去年9月下旬，Illumina宣佈打算以80億美元的價格收購一家名為Grail的生物技術公司。這家公司用Illumina的測序儀開發出一種基因組測試，據一項早期研究表明，這種測試只需少量血液樣本即可成功檢測出50多種類型的癌症。在公司最近的一場財報電話會上，deSouza稱Grail與早期癌症檢測是“迄今為止，我們有可能在未來一兩年內看到的最大的基因組臨牀應用。”

隨着疫情的蔓延，我經常會跟基因組學領域的高管討論他們的技術可以改變哪些行業，以及未來幾年他們將如何部署自己的機器。未來的其中一個模式是圍繞着Illumina的優勢構建的——像NovaSeq這樣有着超凡的測序能力的大型機器，部署在集中的測試實驗室裏面，並由專家來運營（就像他們現在那樣）。但是，Illumina的主要競爭對手之一， Oxford Nanopore卻提出了截然不同的一套想法。牛津的測序儀採用的是電子技術而不是光學技術。它的想法是讓DNA樣本穿過膜上的微小孔（納米孔）。這種設備可以測量遺傳物質（例如從血液樣本中提取的物質）在此過程中對電流的反應，並記錄相應的字母序列——比如A，G，C或者T。納米孔設備一個與眾不同的特徵是，跟Illumina的設備相比，它可以讀取的DNA字符串可以更長，這對於某些應用可能會有所幫助。而且它還可以進行實時解讀。

但是最大的不同也許是它的便攜性。2015年，Oxford Nanopore開始以1000美元的價格出售名為Minion的採樣和測序設備。它比小巧的iPhone還要小。Oxford Nanopore的首席執行官Gordon Sanghera告訴我，他認為他的公司的工具使能了這樣一個未來，讓每一天的每一分鐘中都能獲得測序的洞察。在肉類包裝廠工作的檢查人員將會在幾分鐘內就拿到有關病原體感染的結果；進行環境監測或廢水分析的測量員已經可以做到這一點。有朝一日，你的牙醫也許會在定期檢查你的口腔微生物組，或者腫瘤科醫生可能會每月對你的血液進行一次測序，以查看你是否仍處在緩解期。移植專家甚至可能當場檢查器官捐贈的基因組相容性。Sanghera説：“我們公司的理念是任何人在任何地方可以對任何東西進行分析。” 的確，現在國際空間站上面正好就有一台Minion。

我交談過的大多數科學家都認為，跟Illumina的技術相比，這項技術的準確性較差，但它的優勢卻不只有Sanghera提到的那些。正是Minion讓科學家不需要筆記本電腦以外的任何基礎設施就能對寨卡等疾病進行測試；也正是因為有了它，最近Esteé Torok等研究人員在英國才可以在醫院實時跟蹤病毒變異。NIH美國人類基因組研究所的Eric Green最近告訴我説：“哪怕是在非洲農村也可以在野外進行測序，這為人們提供了前所未有的可能性。”

把相當於iPhone的東西引入基因組學也許不會在一夜之間引發革命。Sanghera並不認為大型的、集中化的測試實驗室或Illumina會很快消失。的確，他自己的公司也面向大型實驗室出售一系列的大型測序儀。而且可以肯定的是，相關技術是可以共存的，就像雲計算和桌面計算一樣，尤其是是如果它們解決了不同的問題的話。就目前而言，Sanghera認為新冠病毒以及英美在監控方面的工作正在促進文化向基因組轉變。他説，他認為在不久的將來只用100美元可以完成整個人類基因組測序已經沒有任何障礙。他告訴我，他的公司也正在攻關一種新的芯片，最終有望將成本降低到10美元。

這場疫情表明，就算我們還沒有完全揭開基因組序列的全部奧秘，我們也可以從中受益，這一點似乎已經無可爭辯。比方説，我們可以把它們當作一種全球警報系統來使用，就像2020年1月Eddie Holmes和張永振在分享SARS-CoV-2序列那樣。現在正在有不同監測工作在進行中，其中有的是由衞生機構推動的，而有的是由學者推動的，那就不會是在網站上公佈序列那麼簡單了，而是會遠遠超過——讓大家可以更快地共享重要的公共衞生信息，而且更廣泛地講，可能對又一場新冠病毒，致命的流感毒株，甚至是生物恐怖襲擊有用的那種努力。

哈佛大學遺傳學家Pardis Sabeti告訴我，去年5月，她收到了一筆慈善撥款，用來幫助開發和部署一個名為“哨兵”（Sentinel）的疫情監測網絡。她對我説：“我們一直以這種監測能力為目標，”她補充説，哨兵的目標是在歐洲的農村診所，非洲鄉村，中國城市地地方運用基因組技術來檢測病原體，熟悉的病原體應該在出現後的一天之內監測到，而新病原體應該在出現的一週之內監測到。然後，該系統就會爭分奪秒地通過移動網絡向衞生工作者和社區分享數據，從而實現快速響應：比如做出旅行限制，進行隔離，準備藥品等。打破傳播鏈所需的一切都做。如果病毒的傳播速度是指數級的話，早發現一天都不一樣。而一週就可能意味着一次小規模但致命的暴發與全球大災變之別。

隨着這波疫情席捲全球，我注意到測序公司的流行語也變成了“監測”。在大多數情況下，這意味着跟蹤新的變異並利用測序代碼來幫助揭示傳播途徑和模式。但是，鑑於Illumina和Oxford Nanopore正在賣柔性設備，監測有時候似乎也是個靈活的概念。監測可能意味着在亞洲尋找下一種新型病毒，或者甚至在我們體內進行癌症的早期檢測。有時候也意味着要進行大規模測試。去年，deSouza和Sanghera都成功地讓各自公司的機器針對新冠病毒進行了臨牀診斷測試。其目標是在眾多醫療機構被需求淹沒之時介入，並幫助提高全球的測試能力。

從很多方面來説，對於病毒測試這麼簡單的任務而言，基因測序儀算是過度設計。用PCR機更快、更便宜且更簡單。但是，測序儀有它的有潛在優勢。Illumina最終拿到了FDA的關於NovaSeq用於診斷測試的緊急許可。該儀器可以在12小時內同時對約3000個拭子樣本進行測試。也就是説，一台機器每天可以進行6000次新冠病毒測試。200台NovaSeqs就可以完成超過一百萬次測試。除了這項強大的功能之外，這種儀器還可以同時對病毒進行測試和測序：在測序儀上進行的分析可以告知患者是否患有該病毒，而陽性樣本匿名化的測序數據可以為公共衞生機構提供大量的流行病學數據，用來跟蹤病毒變異。布羅德研究所負責病原體基因組監測的Bronwyn MacInnis告訴我説：“我可以想象一個測序與診斷等同的世界。我們還還沒走到那一步，但是距離也沒有十萬八千里。”

去年夏天，一批大型臨牀實驗室開始計劃對Illumina的測序儀進行測試。其中波士頓的Ginkgo Bioworks尤其值得注意。在等等FDA批准之前，Ginkgo開始藉助Illumina的投資以及NIH的撥款，開始在目前的實驗室旁建設一個龐大的新實驗室，屆時將會安裝10台NovaSeqs 。Ginkgo CEO Jason Kelly當時告訴我説：“等這座設施建成之後，我們將會嘗試一天完成100000次測試。”他説，對眾多陽性冠狀病毒樣本進行測序在技術上也是可能的。

在被問到建成的能力用不上該怎麼辦時，Kelly對此似乎並不擔心。他懷疑自己的測序儀有沒有機會閒置。他評論説：“通過把我們對Covid的響應押注在測序儀上，我們可以獲得今後可以使用它的靈活性。”換句話説，在疫情過後，仍然會有新的流感病毒株和其他病毒需要去破譯。有一堆積壓的癌症，產前健康和罕見遺傳疾病的測序工作需要處理。還要持續對SARS-CoV-2的變異進行監視。甚至還有更大的項目在等着他們處理，包括一項正在進行的對某種微生物菌株的測序，一個Ginkgo參與的尋找新藥物的項目等。Kelly説：“我認為這就像在1990年代後期給互聯網搭建光纖一樣。當時，我們布放了大量的光纖，然後一切都崩潰了。”

但是事實證明，在互聯網泡沫破裂的十年之後，光纖對於web不斷擴大的流量至關重要。但後來我意識到，Kelly的意思似乎是，他要擴大自己的實驗室，因為從各種不同的方式來説，測序必須是那個未來。沒有回頭路了。

譯者：boxi。