那些與疾病抗爭的故事，2022年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉倒計時

　　諾貝爾獎官網顯示，2022年諾貝爾生理學或醫學獎將於北京時間10月3日17：30左右公佈。按照阿爾弗雷德·諾貝爾（Alfred Nobel）的遺囑，該獎將頒發給“在生理學或醫學領域做出最重要發現的人”。

　　諾貝爾生理學或醫學獎自1901年開始頒發。從1901年到2021年，共產生112個諾貝爾生理學或醫學獎，共計224人獲得獎勵。其中，12位是女性。

　　迄今為止，最年輕的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者是弗雷德裏克·班廷（Frederick G.Banting），他在1923年獲獎時，年僅32歲；最年長的是佩頓·羅斯（Peyton Rous），他在1966年獲獎時，已經87歲。

　　在諾貝爾生理學或醫學獎的發展歷史中，諸多研究深刻影響了臨牀醫學的實踐，為人類攻克疾病開闢了全新的道路。在2022年諾貝爾生理學或醫學獎名單即將揭曉之際，澎湃科技梳理了近年來獲獎研究轉化為臨牀應用的案例，回顧四個“獎項背後的故事”。

　　一

　　哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）：丙型肝炎病毒捕手

　　2020年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，左一為哈維·阿爾特。

　　2020年的諾貝爾生理學或醫學獎被頒發給哈維· 阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）和查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以表彰他們對發現丙型肝炎病毒做出的貢獻。

　　哈維·阿爾特是丙型肝炎病毒的發現者。他喜歡讀羅伯特·弗羅斯特（Robert Frost）的詩，擔任過美國羅切斯特大學（University of Rochester）的校報主編。因年齡原因逐步退出研究一線之後，他在2013年以詼諧幽默的筆調撰寫了自傳《未選擇的路，以及我是如何愛上肝臟的》。

　　哈維·阿爾特是一對猶太夫婦的獨子，他從小就對醫院頗感親切，覺得自己命中註定要成為一名醫生。上大學時，他選擇了有醫學院的羅切斯特大學，卻沒能在第一學期進入醫學院。出乎意料的是，“校報主編”的經歷卻讓他意外被醫學院錄取——醫學院院長倫·芬寧格（Len Fenninger）是他的讀者，在一次採訪中，他和這位能把學生“吃了”的面試官一拍即合，拿到了70個錄取名額中的一個。

　　此後，他的人生經過了多個關鍵抉擇：1961年，他“逃脱”兵役，進入美國國立衞生研究院（National Institutes of Health，NIH），走上學術研究的道路；1962年，他和巴魯克·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）建立了合作，發現了澳大利亞抗原，後錯失分享諾貝爾獎的機會。１９６９年，澳大利亞抗原被證實與乙型肝炎病毒有關，他又回到NIH，繼續研究輸血相關性肝炎（TAH）。

　　1975年，他的團隊發現了非甲非乙型肝炎（NANBH），但一直難覓病原體的蹤影。他覺得十分沮喪，只能寫詩祈禱肝神保佑：“肝神高無上，賜予我力量；畢其功於一役，罪魁速落網。”1988年，肝神可能被“感動”了，他和凱龍疫苗公司（Chiron）合作，成功開發出丙肝抗體檢測方法，並於1990年開始應用於獻血者篩查。

　　諾貝爾獎官網評價：“由於他們的發現，現在可以進行高度敏感的病毒血液檢測，這些檢測基本上消除了世界許多地區輸血後肝炎，大大提升了全球健康水平。他們的發現也使抗丙型肝炎病毒的藥物得以迅速發展，提高了從世界人口中根除丙型肝炎病毒的希望。”

　　二

　　詹姆斯·艾利森（James P. Allison）：發現癌症免疫新療法

　　2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，左為詹姆斯·艾利森。

　　詹姆斯·艾利森是2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一，因在“發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻”，他和本庶佑(Tasuku Honjo)共享當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

　　世界衞生組織下屬國際癌症研究中心（IARC）發佈的最新數據顯示，2020年，全球新發癌症病例共1929萬例，全球因癌症而死亡的病例共有996萬例。癌症已成為人類健康最大的威脅之一。

　　據諾貝爾獎官網介紹，艾利森的主要貢獻在於，1994-1995年，他研究了一種已知的蛋白質CTLA-4蛋白，它對免疫系統起剎車作用。艾利森意識到，可以釋放“剎車”的潛力，從而釋放我們的免疫細胞，攻擊腫瘤。隨後，他將這一概念發展成為治療患者的新方法。

　　艾利森的童年在美國得克薩斯州一個以石油開採為主業的小鎮度過，他的父親是鎮上的一名外科醫生，他偶爾會跟隨父親上門出診。在此過程中，他逐漸意識到，相比成為醫生，他對允許試錯的科學研究更感興趣。

　　在艾利森11歲時，他的母親因淋巴瘤去世。四年後，他的兩位叔叔也相繼被肺癌和黑色素瘤奪去生命。2005年，他的大哥死於前列腺癌。大哥的葬禮結束後，僅僅過了一週的時間，他自己也被診斷出前列腺癌，後又被發現有黑色素瘤，好在都確診得早，他幾次三番躲過癌症的“突襲”。

　　家族被癌症籠罩的歷史，為他提供了尋找癌症新療法的動力。為了把自己的發現轉化成有效的抗癌療法，他開始在美國各地介紹自己的發現，然而在前三年，他接觸的所有公司都給出了否定的回答。又經過兩年的努力，他和一家叫做梅達瑞克斯公司（Medarex）的新興生物技術公司達成了合作，開始研發針對CTLA-4的抗體，首次小型臨牀試驗效果不佳，但他們沒有放棄。

　　2009年，美國製藥巨頭百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb，BMS）收購了梅達瑞克斯的股份，這次收購最重要的一項工程，是正在研究階段的伊匹單抗（ipilimumab）。2010年，百時美施貴寶公司的ipilimumab進入第一個Ⅲ期臨牀試驗。剛開始很不順利，病人的腫瘤體積似乎比用藥前更大了。就在公司打算放棄的時候，一位病人對負責臨牀試驗的醫生説：“別太在意 X 光片上的圖像，我的身體感覺很棒。”因為這句話，醫生決定再等等。兩個月後，病人再去拍片時，腫瘤體積竟顯著縮小，ipilimumab起作用了。

　　2011年，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批准百時美施貴寶公司的CTLA-4單抗ipilimumab（商標名 Yervoy）上市，用於晚期黑色素瘤治療。這是世界上第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，開創了癌症免疫治療新時代。

　　三

　　屠呦呦：一心撲於青蒿素

　　2015年，諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，最右為屠呦呦。

　　2015年諾貝爾生理學或醫學獎被分成了兩部分，一半由威廉·坎貝爾（William C.Campbell）和佐藤村（Satoshiōmura）獲得，以表彰他們在治療蛔蟲引起的感染方面的新發現；另一半由屠呦呦獲得，以表彰她在“在治療瘧疾方面的新發明”。

　　屠呦呦16歲時得過肺結核，病癒後，她對醫學產生了興趣。1951年，屠呦呦考取北京大學藥學系，成為中國首批女大學生中的一員，在分專業時，她選擇了冷門的生藥學專業。

　　1969年，屠呦呦加入“523工作組”，即“全國性瘧疾防治藥物研究工作協作小組”，開始了她的抗瘧疾研究之路。在三年多的時間裏，屠呦呦帶領同伴們進行抗瘧疾篩選，經過對200多種中藥、380多種提取樣品的藥物的篩選後，他們才鎖定青蒿。但幾輪測試後，青蒿的效果並不如意，它對瘧原蟲的抑制率最高也只有40%左右。

　　於是，屠呦呦開始鑽研古籍，讀到《肘後備急方》之卷三·治寒熱諸瘧方第十六的記載時，她忽然想到，青蒿抗瘧療效不顯著的根本原因或許是它會在高温下發生酶解，這意味着，需要改變高温提取青蒿素抗瘧成分的方法，轉而採取低温提取的方法。

　　1971年10月4日，在第191號青蒿素乙醚中性提取物的抗瘧試驗中，他們使用乙醚提取出了對瘧原蟲抑制率達到100%的“醚中幹”。乙醚等有機溶劑對身體有害，屠呦呦課題組中，許多人的身體都受到了損害，屠呦呦也因此得了中毒性肝炎，但這並沒有阻擋他們試驗的步伐。在此後的狗瘧用藥實驗中，一隻狗出現了毒性反應，“醚中幹”的安全性被質疑。屠呦呦以身試藥，證實了“醚中幹”的安全性。

　　1972年，屠呦呦課題組首次從青蒿中提取出抗瘧有效單體，將它命名為青蒿素。次年，第一批青蒿素片劑製作完成。然而，其效果卻大打折扣。經測試，研究人員發現了問題所在——青蒿素片劑在製備過程中，崩解時間太長，導致其中的青蒿素還未被人體吸收，就已經隨殘餘藥片排出。於是，研究組轉而選擇膠囊的形式，經過多次臨牀試驗，收效良好。此後，越來越多的抗瘧疾藥物被研發出來。

　　世界衞生組織2021年發佈的《世界瘧疾報告》顯示，2021年，全球約有2.41億個瘧疾病例，62.7萬人死於瘧疾。目前，以青蒿素類藥物為基礎的聯合療法，被世界衞生組織推薦用於瘧疾治療，挽救了全球數百萬人的生命。

　　四

　　羅伯特·愛德華茲（Robert Edwards）：“輔助生殖技術之父”

　　羅伯特·愛德華茲

　　羅伯特·愛德華茲是2010年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者，因對“體外受精的發展”的貢獻而獲獎。

　　愛德華茲出生於英國曼徹斯特（Manchester）郊外的一個工人階級家庭，早年貧窮的生活使他成為了終生的平等主義者，並對農業和自然歷史，尤其是動物的繁殖模式產生好奇心。第二次世界大戰爆發後，他被迫中斷學習，成為了一名軍隊文員，後來，他又意外被愛丁堡大學（The University of Edinburgh）錄取。為了攢夠學費，他同時打了三份工。

　　在愛丁堡，他遇見了他的終身伴侶和科學研究合作者——露絲·福勒（Ruth Fowler），1954年，他們結婚，並在1959到1964年間生了5個女兒。露絲·福勒的父親和外祖父均有爵位，且都擁有很高的學歷。愛德華茲稱，一開始，他有點被露絲·福勒的家庭背景嚇到。

　　愛德華茲有着廣泛的科學興趣，但是一直保有實現人類體外受精（IVF）的雄心。在與帕特里克·斯特普託（Patrick Steptoe）的合作中，他找到了一種從卵巢中取出卵子的方法，併成功實現了人類卵細胞的體外受精。

　　其後，愛德華茲經歷了一段飽受爭議的日子。1970年末，愛德華茲向英國醫學研究委員會（UK Medical Research Council，下稱MRC）申請資金。然而媒體、科學界和醫學界對他的研究進行了攻擊，導致MRC直接拒絕了他們的撥款申請。接下來的7年裏，愛德華茲往返於劍橋大學和大曼徹斯特（Greater Manchester）的奧爾德姆（Oldham）綜合醫院之間，往返需要12小時，他不得不把露絲和五個女兒留在劍橋。

　　1978年7月25日，世界上第一個體外受精的孩子出生。

　　據諾貝爾獎官網介紹，對許多人來説，孩子在他們的生活中佔據着中心位置，但並不是每個人都可以自然地擁有孩子，女性輸卵管可能堵塞，卵子或精子可能細胞過少，體外受精可以解決這些問題，幫助不孕不育的夫妻實現生養孩子的心願。

　　附：近三年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者名單

　　2021年

　　2021諾貝爾生理學或醫學獎授予大衞·朱利葉斯（David Julius）和阿登·帕塔普提安（Ardem Patapoutian）“他們發現了温度和觸覺受體”。

　　2020年

　　2020年的諾貝爾生理學或醫學獎被頒發給哈維·阿爾特（Harvey J. Alter）、邁克爾·霍頓（Michael Houghton）、查爾斯·賴斯（Charles M. Rice），以表彰他們對發現丙型肝炎病毒做出的貢獻。

　　2019年

　　2019年諾貝爾生理學或醫學獎由小威廉·凱林（William G.Kaelin Jr）、彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J.Ratcliffe）和格雷格·塞門扎（Gregg L.Semenza）共同獲得，以表彰他們“對細胞如何感知和適應氧氣可用性的發現”。

　　參考資料：

　　1.https://www.nobelprize.org/prizes/facts/facts-on-the-nobel-prize-in-physiology-or-medicine/

　　2.《2022年諾獎將花落誰家？盤點改變醫學的10項突破》，https://mp.weixin.qq.com/s/pcKWlezw5yaB_5I-hsrEmw

　　3. Harvey J. Alter，世界頂尖科學家協會編譯，《未選擇的路，以及我是如何愛上肝臟的》，2013. https://zhuanlan.zhihu.com/p/268804200

　　4. http://m.people.cn/n4/2018/1209/c3522-12016918.html

　　5. https://www.toutiao.com/article/6840420180510638603/?wid=1664625691352

　　6.《呦呦尋蒿記》，《呦呦尋蒿記》編寫組，化學工業出版社出版，2016

　　7.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1472648311002379