2021年美網公開賽繼續男單首輪比賽爭奪，冷門不斷依舊是美網男單比賽的主旋律，繼第一個比賽日伊斯內爾和前美網男單冠軍西里奇兩位種子選手出局之後，第二個比賽日又有四位種子止步美網男單首輪，去年擊敗德約科維奇打進美網男單四強、本屆賽會9號種子布斯塔在大比分2：0領先的情況下連丟三盤，爆冷輸給了克萊西職業生涯首次在美網首輪就被淘汰出局。20號種子索尼格在先贏一盤的情況下連丟三盤，總比分1：3不敵德國名將奧特，慘遭淘汰。同時出局的種子選手還有俄羅斯名將卡恰諾夫，25號種子卡恰諾夫在2：1領先時連丟兩盤，總比分2：3不敵南非名將哈里斯，27號種子、比利時名將戈芬首輪比賽毫無狀態，他連丟三盤0：3慘敗給麥克唐納德。
西班牙名將布斯塔在美網公開賽上成績非常穩定，他曾多次打進美網四強，去年美網公開賽，他時隔三年再次打進四強，今年布斯塔被列為9號種子，首輪比賽他的對手是資格賽選手克萊西，前兩盤比賽布斯塔牢牢掌握場上主動，他以7：5、6：4連贏兩盤大比分2：0領先，第三盤比賽布斯塔狀態突然掉線，克萊西連續破掉對手發球局後以6：1扳回一盤，第四盤比賽克萊西再接再厲以6：4再贏一盤，把比分扳成2：2平。決勝盤比賽雙方打得非常激烈，比分一直處於焦灼狀態，雙方戰成6：6平後進入“搶七大戰”，搶七中布斯塔先後拿到四個賽點，但都被克萊西一一化解，最終克萊西在搶七大戰中以9：7勝出，總比分3：2戰勝布斯塔，晉級美網男單第二輪。
俄羅斯名將卡恰諾夫對手是南非名將哈里斯，第一盤比賽哈里斯率先發難，破掉對手發球局之後以6：4先贏一盤先聲奪人。卡恰諾夫隨後發起反撲，第二盤比賽他連續破掉哈里斯發球局後以6：1輕鬆扳回一盤，第三盤比賽卡恰諾夫再接再厲以6：4再勝一盤，大比分2：1反超，背水一戰的哈里斯隨後發揮出色，而卡恰諾夫則是進攻失誤偏多，哈里斯以6：3、6：2連贏兩盤，總比分3：2擊敗卡恰諾夫，傷勢晉級下一輪，卡恰諾夫職業生涯第三次在美網公開賽上止步首輪。比利時名將戈芬首輪比賽對手麥克唐納德，本場比賽戈芬狀態不佳，第一盤戈芬就2：6輕易交出比賽，第二盤比賽戈芬狀態有所回升，兩人前十局平分秋色，麥克唐納德盤末連贏兩局以7：5再勝一盤，第三盤比賽麥克唐納德沒有再給戈芬機會，他以6：3勝出，總比分3：0輕鬆晉級。20號種子索尼格在與奧特的比賽中先贏後輸，第一盤比賽索尼格通過搶七勝出，隨後的比賽奧特把握機會能力更強，第三、四盤比賽他都是通過搶七拿下勝利，最終奧特3：1擊敗索尼格晉級第二輪。
男單其他幾位奪冠熱門都紛紛晉級，頭號種子德約科維奇雖然遭遇了丹麥小將魯內強有力抵抗，德約科維奇在第二盤比賽中意外輸掉一盤，不過他還是以3：1勝出，強勢晉級美網第二輪，值得一提的是，本場比賽獲勝之後，德約科維奇在大滿貫賽事中已經取得了22連勝。奪冠熱門之一的小茲維列夫延續此前火熱狀態，面對資格賽選手奎雷伊，小茲維列夫直落三盤，以6：4、7：5、6：2擊敗奎雷伊，強勢晉級美網男單第二輪。與德約科維奇同處1/4區的意大利名將、6號種子貝雷蒂尼雖然遭遇對手的頑強抵抗，不過他還是以7：6、7：6、6：3戰勝了法國老將查迪，此外7號種子沙波瓦洛夫、10號種子胡爾卡奇都是直落三盤3：0分別戰勝德爾波尼斯和格拉西莫夫，強勢晉級美網男單64強。
