2020賽季列剋星敦站的比賽拉開戰幕，小威廉姆斯作為頭號種子領銜，首輪迎戰佩拉。薩巴倫卡、孔塔、阿尼西莫娃、普丁塞娃、裏內特、斯蒂芬斯和賈巴爾分列2-8號種子。7屆大滿貫得主大威廉姆斯首輪對陣前世界第一阿紮倫卡，勝者或戰小威。
小威廉姆斯上一次參加網球比賽還是在今年2月，當時她幫助美國隊在聯合會杯預選賽中以3比2擊敗了拉脱維亞隊。由於疫情的原因，這段期間的很多賽事都遭遇了取消。如今重回賽場，對於小威來説，非常的興奮。在列剋星敦站完成比賽後，小威廉姆斯將在8月下旬重回美網，對第24座大滿貫冠軍獎盃發起衝擊。
此次比賽，小威深陷死亡之組，首輪將對陣同胞佩拉，假如晉級次輪她將面對“死亡1/4區”的嚴峻挑戰。她在第二輪的潛在對手是姐姐大威廉姆斯或阿紮倫卡，而八強對位的則是前美網冠軍斯蒂芬斯，後者首輪對陣資格賽選手。4號種子阿尼西莫娃在2/4區當屬熱門，並有可能在半決賽中與小威廉姆斯再次對決。
在北京時間的8月12日凌晨，小威廉姆斯與佩拉的比賽正式打響，小威廉姆斯4-6交出首盤，大比分0-1落後佩拉，隨後以6-4扳回一盤。在決勝盤中，小威廉姆斯狀態不俗，以6-1戰勝了對手，大比分2-1逆轉對手晉級，巡迴賽重啓後的第一戰涉險過關。接下來，23屆大滿貫得主將靜候姐姐大威廉姆斯和阿紮倫卡之間的勝者。
另外，2號種子薩巴倫卡對陣本土選手布倫格爾，白俄羅斯人本賽季表現強勁，並在賽季暫停前在多哈站獲得了頂級賽冠軍。此番複賽首戰，表現如何值得期待。最終，她以2-1（6-1、6-7（5）、 6-2）戰勝對手，挺進下一輪。
白俄羅斯人第一盤和第三盤贏得很輕鬆，不過在第二盤經歷了較大的波動，她從0-4落後開始奮起直追，但也浪費了6-5的發球勝賽局，最終在搶七當中功虧一簣。不過薩巴倫卡在決勝盤調整狀態，經過近兩個半小時的激戰成功晉級。
接下來，2號種子將靜候高芙和資格賽選手多勒海德之間的勝者。無論對手是誰，這都是薩巴倫卡與其的首次交鋒。6號種子裏內特以2-0（6-2、6-3）輕取戴維斯，將在下輪對陣布拉迪，後者2-0（6-2、6-1）橫掃沃森，8號種子賈巴爾以2-0（6-2、6-4）完勝外卡小將麥克納莉，同樣收穫開門紅，持外卡亮相的前世界第二茲沃娜列娃苦戰三盤以1-2（1-6、7-5、4-6）不敵本土選手佩古拉。