2021年美網公開賽繼續進行男女單打第四輪比賽爭奪，在激烈的男單比賽中，美國本土選手遭遇重創，繼上一個比賽日蒂亞弗惜敗阿利亞西姆之後，在今天的比賽中碩果僅存的兩位美國球員又相繼被淘汰出局，22號種子奧佩爾卡在與“黑馬”哈里斯的比賽中先贏後輸，他在先贏一盤的情況下連丟三盤以1：3輸給了哈里斯，無緣男單八強。20歲小將布魯克斯比在與頭號種子德約科維奇的較量中同樣先贏後輸，他先勝一盤後連丟三盤以1：3不敵對手，至此美國本土男單選手全部被淘汰出局。四號種子小茲維列夫繼續火熱狀態，他連贏三盤3：0淘汰意大利小將辛納，連續兩年晉級男單八強，六號種子貝雷蒂尼這次沒有“掉鏈子“，他3：1將“黑馬”奧特送回家。
賽會4號種子小茲維列夫迎戰13號種子、意大利新星辛納，辛納上一輪比賽爆冷淘汰孟菲爾斯，而小茲維列夫前幾輪都是輕鬆過關。第一盤比賽雙方前四局戰成2：2平，第五局比賽小茲維列夫率先打破僵局，他成功破掉辛納發球局取得領先，小茲維列夫最終6：4先勝一盤先聲奪人。第二盤比賽雙方開局打得非常激烈比分，前八局比賽雙方都力保城門不失，第九局比賽又是小茲維列夫率先破掉對手發球局，第十局比賽辛納也有機會回破小茲維列夫的發球局，不過4號種子還是頂住壓力順利保發並以6：4再勝一盤。第三盤比賽小茲維列夫在第三局率先破發，而辛納在第八局成功回破，隨後雙方進入“搶七大戰”，辛納在搶七中浪費了三個盤點後以7：9惜敗，小茲維列夫總比分3：0淘汰辛納，昂首挺進美網男單八強。
南非名將哈里斯第四輪對陣賽會22號種子、美國選手奧佩爾卡，第一盤比賽雙方打得非常激烈，前八局都各自保發打成4：4平，隨後雙方又各自破發戰成5：5平，各自保發後進入搶七大戰，搶七中奧佩爾卡8：6笑到最後先贏一盤。第二盤比賽雙方開局依舊打得難解難分，前八局各自保發後戰成4：4平，哈里斯率先保發後把壓力甩給了奧佩爾卡，奧佩爾卡在自己非保不可的發球局遺憾落敗，哈里斯以6：4扳回一盤。第三盤比賽哈里斯火力全開，而奧佩爾卡則是狀態掉線，哈里斯連下五局以5：0領先，奧佩爾卡艱難拿下一局後哈里斯順利保發，哈里斯以6：1再勝一盤大比分反超，第四盤比賽哈里斯依舊掌控比賽，他兩度破掉奧佩爾卡發球局後6：3勝出，總比分3：1戰勝對手，昂首挺進男單八強。
世界排名第一、賽會頭號種子德約科維奇迎戰美國男單最後希望、20歲希望之星布魯克斯比，第一盤比賽世界第一完全不在狀態，布魯克斯比在全場觀眾的加油聲中氣勢如虹，他兩度破掉德約科維奇發球局後以6：1輕鬆拿下第一盤先聲奪人。第二盤比賽德約科維奇開局連保帶破取得3：0領先，布魯克斯比不甘示弱隨即回破雙方發球後連追兩局，世界第一隨後頂住壓力再次成功破發，最終德約科維奇以6：3扳回一盤。第二盤比賽德約科維奇再次發威，他兩度破掉對手發球局後以6：2輕鬆勝出，大比分2：1反超，第四盤比賽德約科維奇沒有再給對手機會，他以6：2輕鬆獲勝，總比分3：1逆轉擊敗布魯克斯比，昂首挺進美網男單八強。
賽會6號種子貝雷蒂尼第四輪比賽對手是“黑馬”奧特，本場比賽貝雷蒂尼發揮出色，雖然第二盤比賽丟掉一盤，不過他還是以總比分3：1戰勝奧特，成功晉級美網男單八強。這樣美網男單八強就全部產生，他們是德約科維奇、梅德維德夫、小茲維列夫、貝雷蒂尼、哈里斯、阿爾卡拉斯、阿利亞西姆、德贊•德西羅普，美國選手全軍覆沒，沒有一名選手晉級男單八強。