奧密克戎背後新冠演化走向何方

奧密克戎背後新冠演化走向何方

在孫亞民的筆記本電腦裏，保存着不同時期新冠變異株的數據圖。曲線大多呈現倒U字形，隨着時間推移爬坡、登頂，隨即下降、接近消失，每一根線條，都對應着新冠變異株在人類社會登場與隱退的極簡史。新冠“迭代”的速度，比電子產品還快。阿爾法剛成為主流流行株不久，德爾塔便來勢洶洶；德爾塔還帶着“新秀”的氣息，奧密克戎已在幾日內成為焦點。它變異之大、“升級”之快，所有前輩都不能相比。但奧密克戎也沒什麼特殊。兩年時間中，新冠的變異如同樹木不斷抽枝散葉，不時有新成員家族壯大，也有老成員式微凋亡。奧密克戎不是第一個，大概率，也不會是最後一個。

“不同尋常”的奧密克戎

11月26日晚，南開大學公共衞生與健康研究院教授孫亞民工作室的電腦開始通宵加班運作，逐一讀取總數達500多萬份的基因組數據。

ATTAAAGGTTTATACC……這些fasta格式的獨立文件，寫滿了象徵四種鹼基的字母，每一份，都是一粒曾在人類世界短暫露面的新冠病毒的生命密碼。有的完全一樣，有的不盡相同，它們來自全球各地的人類實驗室，從疫情初始到當下，匯聚成一個龐大的新冠病毒數據池。

再次將觸角沉入這個“池子”，是為了探究其中131株變異體。此後世界衞生組織將其命名為奧密克戎(Omicron)——目前所劃分的最重要的新冠變異株類型。

在此之前，新冠所演化出的諸多變異株中，被例入VOC的只有四種。阿爾法(Alpha)、貝塔(Beta)、伽馬(Gamma)、德爾塔(Delta)。從首份樣本上傳到世衞組織命名、評級，這個過程一般要經過數月的時間，往往伴隨着人類世界明顯的疫情流行。奧密克戎是一個例外，從數據上傳到命名在半個月左右時間完成，從被世衞組織列入VUM(Variants Under Monitoring 監測中的變異株)到跳過VOI(Variants of Interest 需留意的變異株)“直升”VOC，只用了2天。

不過，對孫亞民來説，新冠變異不是什麼新鮮事。在世界流行兩年，新冠病毒發生的變異數量，在近3萬的核苷酸總數中，只是微不足道的比例。次日，計算機跑完了所有基因組數據，看到報告，孫亞民才真正感到一絲驚訝。

在500多萬份歷史數據的橫向對比中，奧密克戎的確不同尋常：變異位點多，位置關鍵。根據計算，新冠病毒傳播至今，只逐漸積累了約35個可遺傳的非同義突變(可導致氨基酸改變，一般認為非同義突變受自然選擇作用)，而奧密克戎在此基礎上，一口氣多出了約15個突變；30多處位於最受關注的新冠體表的刺突蛋白上，其中一半位於RBD區，能直接影響病毒的複製與傳播；10多個位於ORF1ab區域，可能影響到人體免疫。

奧密克戎還顯得身世成謎。

病毒從親代繁衍到子代，會在基因層面留下痕跡，科學家根據這些痕跡順藤摸瓜，可以捋清病毒變異的“家譜”。奧密克戎最早發現於南非，在最近三個月，南非分離到的變異株多為德爾塔，孫亞民原本覺得，奧密克戎應當是由德爾塔變異而來，但數據顯示，奧密克戎與德爾塔並沒有很近的親緣關係。即便在整個數據池中，奧密克戎突然發生的新變異，也找不到循序漸進的演進歷史。

當我們討論變異 我們究竟在討論什麼？

當孫亞民嘗試描繪整個新冠的變異史，那是一種不斷分叉的過程，有點像樹木生長——從一個主幹逐漸分出越來越多的枝丫。但也不完全是：一部分枝葉迅速茂盛的同時，另一部分生長緩慢，或很快凋零。

“最初的病毒，如果出現幾百種變體，其中一些具有優勢的變體，在傳播一段時間後，會演化出幾百種變體。病毒流行的每個時期，都會有優勢羣體出現，但並非所有變體都會留存下來，它們大部分會被淘汰，曾經的優勢株，也可能被後起之秀取代。”孫亞民説。

正如孫亞民所説，新冠的“進化樹”已經以這種奇妙的方式生長了近兩年。

新冠首次發生關鍵變異D614G是在2020年1月底2月初。位於刺突蛋白的這個變異位點，讓病毒更易附着於人體細胞，增強了變體的傳染性。之後，從歐洲到北美洲、大洋洲、南美洲……經過4個月傳播，這個變體取代了之前的新冠病毒，成為主要流行的強勢變異株。

到了2020年9月，一種新的新冠變異株在英國出現，兩個月後，科學家們開始在新增感染者身上反覆分離出這一變體。12月18日，世衞組織將其命名為阿爾法。此後，又接連出現了貝塔(Beta)、伽馬(Gamma)、德爾塔(Delta)以及奧密克戎(Omicron)。

我們固然能用單個的毒株來講述新冠病毒的變異故事。這些在人類世界掀起風浪的小小顆粒，總是顯得面目不清、行蹤詭異又來勢洶洶，讓人神經繃緊。但在自然界，病毒變異就如人類的呼吸、進食一般，是極其普通的自然現象。

“你可以想象一下，你要用最快速度不斷手抄30000個不同的字母，這時你就會發現，謄抄的過程中會出現許多的錯誤。不斷地重寫，也就會不斷地出錯，這就是新冠病毒變異的原理。”英國布里斯托爾大學病毒學教授大衞·馬修斯説。

作為最大最複雜的RNA病毒，冠狀病毒可擁有長達32000個核苷酸組成的基因組，新冠的核苷酸將近30000個。世衞組織對新冠的評估分類中，將評估對象定義為“變異株”(Variant)，事實上，只要一個核苷酸發生變異，就形成一個新的變異株(Variant)。

北京地壇醫院傳染病專家蔣榮猛解釋，新冠病毒是極其簡單的生物體，外層的蛋白包括着內部的遺傳物質，依靠宿主細胞進行復制繁殖。相比DNA病毒具有複雜、緊密、穩定結構的雙螺旋結構基因組，新冠的基因組為單鏈RNA，非常簡單，在複製過程中也更容易出錯。除了先天特點導致的自發變異，外部環境帶來的壓力，如温度氣候的變化、宿主的免疫、藥物的攻擊等等，也會讓病毒不得不通過變異來適應環境。病毒變異永遠處於進行時態，即便在同一名患者體內，不同時間段分離出的病毒樣本，也可能有着不同的基因組。

新冠如此，其他的病毒亦然，甚至會有更加成熟和龐大的“家譜”。

蔣榮猛以流感病毒舉例：根據核蛋白的差異，流感病毒可分為甲乙丙丁四個基因型(genotype)，其中較常在人類社會流行的是甲流與乙流，研究也多聚焦於此；基因型之下，甲流依據病毒表面的血凝素HA和神經氨酸酶NA兩種蛋白的不同，還可分出不同的亞型(subtype)，這就是經常被提及的H1N1、H3N2等叫法的由來；乙流不做亞型分型，但可分為不同的譜系(Lineage)，如Yamagata、Victoria等等。流感變異的速度遠甚新冠，每年流行的變異株也不盡相同，每年秋冬季，疾控部門呼籲市民接種的流感疫苗，其中的成分也都要根據專家的最新預判進行調整。

若和流感相比，新冠的變異程度，似乎遠不及前者。

“如果按照常規基因型分類，即便是(在刺突蛋白上)擁有30多個突變位點的奧密克戎，和現有變異株仍屬於同一個基因型、或者説亞型，沒有分化為獨立基因型。”德國杜伊斯堡－埃森大學病毒研究所教授陸蒙吉説。馬修斯也表示，雖然對奧密克戎還有待了解，但他並不認為新冠病毒現階段已經發生了重大突變。

即便在基因組層面，病毒還可以發生更大程度的變異，變異仍是一門“玄學”。

孫亞民介紹，大部分變異並沒有意義。基因雖然變了，但不一定影響氨基酸、不能帶來更高層面的病毒結構改變，而結構變化是病毒“能力”變化的基礎，這也是為何新冠刺突蛋白RBD區域的變異最受重視的原因——它的形狀能直接影響病毒的“鑰匙”與人體受體這個“鎖眼”的吻合度。

剩下一部分有意義的變異，則向着兩個方向分化，有的讓病毒獲得更多的生存優勢，有的讓病毒更易“早夭”。權威醫學期刊《柳葉刀》曾發表一篇來自新加坡研究團隊的文章，其中介紹了疫情早期出現的一類缺失382個核苷酸的新冠變異株，這種變異株很快消失了。

當我們討論病毒變異，實際上只是在追問後者：變異發生了，然後呢，人類將受到多大傷害？遺憾的是，即便科學家們能在實驗室裏讀取變異株最核心的遺傳密碼、破解病毒的形狀結構、分析變異位點的影響、開展一系列科學實驗……實驗室仍與真實社會相差太遠，實驗室裏得出的結果，並不一定會發生在現實世界。

或許正因如此，即便奧密克戎已被我們從基因層面看了個底朝天，多位專家在談論它時仍表示，目前還不夠了解，有待進一步監測觀察。

如果微觀結果難以預測，那麼從宏觀展望，新冠的演化會不會走向既定的方向？

新冠的演化 會走向既定終點嗎？

“病毒的突變是隨機的，總的進化方向是往增強傳播力的方向發展，所以我們會不斷看到有更強傳播力的新變種出現。”陸蒙吉説。

從D614G突變到阿爾法、德爾塔，新的變異株的確呈現出更快的傳播力。《華盛頓郵報》指出，德爾塔變種的傳染性比阿爾法變種高55%至60%，幾乎是原始新冠病毒的兩倍。

而在傳播加快的同時，毒力是會更高還是更低，則是一個更復雜的問題。

“病毒變異其實並不是為了讓人類生病，只是為了自身的成功生存。但這也有多種可能。”馬修斯説，病毒可能通過讓人類生病甚至死亡來實現傳播，也可能變得毒力越來越輕微，讓宿主無法意識到感染的發生，從而實現人羣傳播。

那麼，從現有的變異株來看，感染者的病情有在變輕嗎？

“現在還沒有一個系統的臨牀研究，將不同(變異株感染)的病人放在一起，合理分組進行比較。數據太少，不確定性太多，很難説。”陸蒙吉表示。

美國加利福尼亞大學聖迭戈分校醫學院傳染病與全球公共衞生系主任戴維·史密斯(Davey Smith)提到，雖然在不傷害宿主的情況下，病毒存活的可能性更大，類似變化在其他病毒身上也的確發生過，但這通常需要花費成百上千年的時間。

“南非雖然有報告表示，感染奧密克戎的患者症狀更輕微，但可能是因為檢測方式的問題。對於僅僅流行了兩年的新冠病毒，我很懷疑奧密克戎或其他變體真的讓症狀變得更輕了。”史密斯稱。

當然，症狀的輕重不完全取決於病毒變異，也取決於人類預存免疫和個體特性。馬修斯説，從樂觀角度分析，目前孩子和年輕人感染新冠後症狀並不重，康復之後，他們獲得了相應免疫力，即便新冠仍在變異，在免疫系統的保護下，人類出現的症狀也會變得輕微，醫療體系面臨的壓力會越來越小。

史密斯的預判則更加謹慎。

“當人們老去，人體會出現其他健康問題，譬如癌症、類風濕性關節炎等，這些都會削弱人體免疫系統的能力，如果他們暴露在病毒之中，免疫系統或許不足以與之抗衡。”除了科學家身份，史密斯還是一名傳染病醫生，他希望今後不再有因新冠導致的發病和死亡，“但更可能地説，我的職業生涯中會一直接診新冠病人……而隨着變異發生，新病毒還可能進一步逃避免疫應答，甚至降低現有治療手段的效果。”

在接受採訪時，多位專家都表示，變異會繼續，新冠也很難從人類社會徹底消失。

“新冠的變異會一直持續，現在是奧密克戎，未來還會有其他變種。”馬修斯説，一種可能性是，新冠將留下幾個主要的變種，在全球各地輪番主導疫情。譬如北歐地區今年流行德爾塔，次年流行奧密克戎，兩三年後換回德爾塔，在不同的國家和地區，則流行不同的變種。隨着時間推移，這些變種還會不斷變化。

孫亞民則表示，隨着傳播擴大，病毒變異可能會越來越快。

“新變異株產生的頻率不是既定的。”孫亞民説，病毒傳得越快，感染的人越多，病毒發生變異的可能性就越大，當新變異株有了更強的傳播力，傳染給了更多的人，又會加速新的變異株的誕生。當人類社會不採取必要的限制措施，這個加速過程，會繼續加速。

此外，奧密克戎的突變或許還提示了另外的隱患。不少專家分析，奧密克戎所攜帶的突兀的變異，除了可能發生在免疫缺陷人羣體內，還可能發生在自然宿主體內。在逐個分析奧密克戎的變異位點時，孫亞民團隊發現，其中兩個突變可能增加病毒宿主的廣譜性，換言之，這種變異能令新冠感染更多的動物。

“原始的自然宿主是不太容易將病毒傳染給人類的。新的自然宿主是從人類中得到新冠，它們很可能與人類社會離得很近，比如説老鼠。如果新冠能在新的自然宿主中廣泛傳播，就能在自然界長期存在，不斷變異；而這個離人類很近的宿主羣體，又能不斷將新的新冠變異株帶回人類社會。這是一個比較糟的情況。”孫亞民説，不過，這些目前只是推測，有待進一步的研究論證。

無論如何，人類雖無法預測和叫停病毒變異，也並非束手無策。

史密斯指出，接種疫苗是有效的方式。當更多人對於病毒產生免疫，就能降低新變種出現的幾率。

陸蒙吉表示，在積極接種的同時，可以討論是否有必要針對變異株生產新疫苗。此外，佩戴口罩、保持社交距離等傳統簡單的手段，也能起到有效的保護效果。

蔣榮猛則提到，面對病毒不斷變異，科學監測很有必要，但也大可不必驚慌。“就以傳播力來説，我們常常用R0來描述病毒的傳播力，其實R0也並非絕對，會受很多因素影響。即便變異株在自然狀態下傳播力增強，在有效的防控手段下，我們仍然可以實現動態清零。”

新京報記者 戴軒 欒若曦