知乎日報：飲食中碳水化合物含量為0能餓死癌細胞嗎？

　　腫瘤代謝是我的研究領域，基本結論是：設想很美好，只是腫瘤也很聰明。雖目前尚無明確定論，但個人觀點是，權衡其收效和負面影響，無糖飲食未必能成為一線療法的一部分，對疾病預防也沒有正面意義。

　　1、通過調整飲食結構，從而發揮腫瘤治療或輔助治療效應的想法確實存在。

　　人要吃飯，因為需要從中獲取營養物質，以維持機體正常的運轉。三大營養物質是：糖(舊稱碳水化合物)，脂，蛋白。

　　糖是主要的供能物質。細胞通過糖酵解、三羧酸循環和氧化磷酸化途徑，可以獲得大量能量(主要為 ATP)和生物合成的中間物質(如乙酰輔酶 A)。

　　腫瘤細胞對糖類具有很高的依賴性。作為相比其他正常細胞而言，腫瘤細胞的快速增殖，需要有更多的生物大分子合成，比如 DNA。而合成 DNA 的底物脱氧核苷酸，其主要來源就是葡萄糖(通過磷酸戊糖途徑)。

　　因此，就有科學家想，如果能夠用其他物質來代替糖類為機體的正常細胞供能，而不讓腫瘤細胞綁架糖酵解途徑去做大量的 DNA 合成，那就可以限制腫瘤的生長了。

　　這種飲食叫做 Ketogenic Diet(生酮飲食)，而題主這裏提的是 No-carbohydrate Diet(無糖飲食)。這兩種 diet 的主要思路是，在保證總熱量一致的情況下，利用高脂肪酸和較高(或充足的)蛋白質來替代糖類給細胞供能。

　　2、腫瘤細胞不僅僅喜歡吃糖，對其他主要營養物質也是極度貪婪。

　　近些年，腫瘤代謝領域的研究表明，腫瘤細胞不僅有 Aerobic Glycolysis(有氧糖酵解，也稱 Warburg Effect)的能力，同時還有增強的 Glutaminolysis(谷氨醯胺分解)和 De nove lipogenesis(從頭合成脂類)的能力。另外，越來越多的研究也表明，特定遺傳背景的腫瘤細胞也具有增強的脂肪酸攝取能力。

　　用土話來講，我們的研究發現，腫瘤細胞就是你喂什麼它就能吃什麼，而且還能吃很多。

　　3、在無糖情況下，特定遺傳背景的腫瘤細胞可以通過其他代謝通路進行代償性存活與生長。

　　Ketogenic/no-carbohydrate diet 的思路就是，用脂肪酸β- 氧化產生的大量乙酰輔酶 A 來進行有氧代謝，以及用蛋白質代謝過程中的產物(比如用谷氨醯胺來產α- 酮戊二酸)，直接對三羧酸循環進行添補，這兩條路線最後都能進入氧化磷酸化途徑，製造 ATP。這樣子，可以避免直接從葡萄糖開始，被原癌基因等誘拐進入磷酸戊糖旁路(只需一步反應即可順利地進行 DNA 的從頭合成)，從而限制細胞的增殖。

　　可是，Ketogenic diet 中，其實是利用脂肪酸的氧化和蛋白質的水解的產物，來作為生酮底物的。脂肪酸的氧化，能夠製造大量的 Acetyl-CoA(Ac-CoA 乙酰輔酶 A)，而這貨，其實是可以四通八達的，甚至在特定的情況下，可以“逆着”糖酵解的途徑，產生 DNA 合成原料。(注意，這裏的“逆着”我打雙引號，意思是，本來這些通路就是存在的，很多生化反應都是雙向的，只是通常情況下會傾向於平衡的另外一邊。)

　　Ac-CoA 要逆着跑回去變成糖酵解通路上的代謝物，其實很困難，是一個高度耗能的過程(需要消耗 ATP、GTP)，比如要變成 PEP 這一步，就要吃掉很多 ATP。

　　而這個 ATP 從何而來?很不幸的是，脂肪酸的氧化就可以做到。這也是用脂肪酸替代葡萄糖的原理之一。但是我們仔細算賬就會發現，這個脂肪酸被用來做太多東西了，又要生酮去產能去合成其他分子，又要逆着糖酵解通路變成 DNA，這樣總熱量一樣的情況下，那可能不如葡萄糖的效率來得高。

　　確實如此，但是，不要忘了 diet 裏面是有蛋白質的。原癌基因 Myc 的過度激活，能夠增強 Glutaminolysis，也能用於生物大分子的合成以及產生 ATP。所以，腫瘤細胞可以很精明地利用手頭有限的資源去做很多事情。

　　是的，相比常規以葡萄糖為主要熱量來源的條件，腫瘤細胞可能需要一段時間去“切換”代謝模式(正常細胞也要經歷這樣的過程)，早期可能會觀察到比如生長減緩等表型。但一旦切換過去了，也就是適應了環境，就會捲土重來。正常細胞能耐受的條件，腫瘤細胞未必就不能耐受。而這種更改了代謝模式的腫瘤，對現有的療法到底是有正面作用還是負面作用，目前尚缺乏研究。(注意，作為一種療法，必然要考慮患者的耐受問題。比如説，研究發現 ketogenic diet 增強了化療藥物對腫瘤的作用，但是否會同時提高這種藥物的毒性呢?這些問題要綜合考慮，權衡利弊。)

　　4、生酮飲食具有健康風險。

　　Ketogenic diet，由於缺乏葡萄糖，因此早期的影響就是容易引起低血糖相關的症狀。同時還有酸中毒等。但這些是比較好控制的。

　　但是，最棘手的負面作用就是容易繼發腎結石。同時，也有報道稱容易導致骨密度降低。而至於死亡的案例，則目前尚未有證據表明個體的死亡與 Ketogenic diet 本身有關。

　　而至於 No-carbohydrate diet，目前尚未有臨牀研究(可能我沒搜到)。因為在進行低糖的 ketogenic diet 研究時，就已經知道糖類是不能太低的，否則病人根本無法耐受。

　　5、目前，尚未有臨牀證據提示生酮飲食有利於腫瘤治療。

　　雖然 ketogenic diet 在動物的腫瘤模型上已經有不少研究，甚至有些論文宣稱對腫瘤治療(也就是結合其他藥物或療法使用)具有正面意義。但至少我，還有小組內的成員，都對這樣結果持保留意見。首先這些所謂的陽性結果，只是看起來好像腫瘤生長曲線稍微分開了一點，統計學上看起來好像有那麼點差異，但做腫瘤研究的人都懂的，呵呵。

　　許多的研究並沒有做嚴格的對照(比如測試都對正常細胞的毒性)，也沒有觀察長期效應(看到早期一點點生長曲線的變化就馬上終止實驗，殊不知後面才是好戲)。此外，關於 ketogenic diet 對腫瘤治療沒有正面作用的報道也是存在的。

　　再次總結：目前尚未有臨牀證據支持，低糖高脂高蛋白的 ketogenic diet 對腫瘤治療具有正面作用。同時，儘管 ketogenic diet 的部分副作用是可耐受的，但也具有潛在的健康風險，如誘發腎結石。完全無糖的 diet，目前尚未有嚴謹的臨牀安全性研究。

　　請大家不要誤會生酮飲食中，是拿酮體來代替糖類供能。之前有一句話不小心腦抽寫錯，現在已經更正……(生酮物質寫成酮體，完全顛倒了，導致天大的誤會，答主自覺承認錯誤。主要是中英文詞在腦袋裏面切換翻譯的時候會卡殼……習慣了用英文詞彙)

　　酮體指的是一大類物質。酮體如果想用於產能，最佳途徑是生產乙酰輔酶 A，隨後即可進入三羧酸循環和電子傳遞鏈產生能量。然而，這個反應在細胞內非常難以進行，通常情況下，是乙酰輔酶 A 變成酮體的。也就是説，這個反應如果想要逆轉過去，是要消耗能量的。生酮飲食中的“生酮”，指的其實是脂肪酸和蛋白質氧化分解供能過程中產生的“廢料”，也就是酮體。所以供能的其實是脂肪酸和蛋白質，並不是酮體。