失去京都的細川晴元和幕府將軍都走上了流亡近江朽木谷的道路，京都仍然是他們魂牽夢繫的地方。於是他們又回來了，到京都附近的銀閣寺一帶， 在昔日將軍“退休頤養”的地方構築了座中尾城。 在築城中的天文 十九年(1550)五月，生顛沛流離的將軍足利義睛含恨而死， 他的生不是在被 人趕出京都的路上，就是在準備被人趕出京都中。六月，將軍足利義輝和細川晴元進駐中尾城，京畿的戰鬥又開始了。
七月，足利與細川軍向京都附近的東山一帶出動，三好長慶立刻召集軍隊入京，大概有百餘人的足輕隊對京都進行了次試探性的進攻而被 三好軍擊退，據説在這場小接觸中第一次出現了鐵炮的身影。三好長慶不準備和將軍多糾纏，他在+月出動主力軍隊殺到中尾城下放火，命令松永久秀的弟弟長賴繞到中尾城後方的近江大津一一帶。擔心後路被斷的將軍立刻放棄城池再退往近江，中尾城這個據點被三好軍拔除。
將軍的機會在第二年，也就是天文二十年(1551) 又一次來到。在京都的三好長慶在這一“ 年三月連續遭到了兩起行刺未遂事件，而他的岳父遊佐長教也在隨後被一個僧侶刺死。負傷的三好長慶覺得京都處處危險，決定離開京都去山崎避一避。足利義輝立刻命令三好政勝和香西元成兩人率軍入京，他們趁着三好軍離京的機會，路殺到京都附近的相國寺，松永久秀和弟弟長賴兩人率領大約 4萬人的三好大軍反撲，包圍相國寺，將幕府軍再次趕跑。
天文二十一年(1552) 月， 自認已經無法奪回京都的將軍足利義輝決定接受調停，以六角義賢為中介向三好家伸出橄欖枝，從而得以迴歸京都。幕府管領由細川氏綱接替。細川睛元完全無法接受這樣的“和解”，他繼續軍事反抗三好家，他這次選中的人是丹波國八上城的波多野睛通。此人本是三好長慶的岳父，但在女兒被三好家體出家門以後就與三好氏決裂。波多野氏舉起反旗以後，三好長慶果然引兵前往丹波，京都空虛,近畿的細川黨開始活躍起來。天文二 +年( 1553)初，對三好家日益不滿的足利義輝也暗中再聯絡細川睛元。三月，將軍再度逃出京都與細川家會合，攝津芥川山城的芥川孫十郎也響應將軍舉起了反旗，一時間，三好長慶四面楚歌。他果斷先放棄丹波，命令松永兄弟擊敗細川軍，同時包圍芥川山城。戰敗的將軍和細川睛元又一次流亡近江朽木谷。芥川山城在隨後因糧草斷絕陷落，成為三好家的城池。三好長慶把自己的居城移駐到這裏，再分兵攻略播磨、丹波。
永祿元年(1558) ，足利義輝、細川晴元在六角義賢的支持下做了最後一次努力。細川軍從近江出發，五月出現在今天京都左京區的北白川一帶。三好軍集結了萬五千餘人，從京都出發南下佔據了瓜生山上的勝軍地藏山城，也就是當初將軍家用來對抗三好的城池。細川則佔據了其東南方向的如意嶽，並在西面的鹿谷放火騷擾。如意嶽是一個海拔超越瓜生山可以俯視山城的制高點，因此三好長慶認為繼續對峙不利，下 令撤出山城，細川軍很快佔據了瓜生山。
這似乎是個調虎離山之計，在細川軍進駐瓜生山以後，三好軍就掩裝到他們背後襲佔了如意嶽，這意味着戰場上的形勢倒轉，失去有利地形的細川軍輸掉了六月九日的那場接觸戰。同時，三好長慶開始與將軍的後援六角義賢接觸。三好家向他攤出了一大把牌:“本方四國的大軍正在前 來的途中，以三好康長為先鋒，三好義賢、安宅冬康等人已在塄登陸，你若不和談，大軍一到，盡為麪粉。”將軍足利義輝決定再一次接受 和解回到京都，同時三好長慶在兩年後成為幕府的“相伴眾”，他不僅已經和細川家平起平坐成為將軍的直屬幕臣，而且已經越過細川家成為實際上的幕府管領，三好家控制了京都政權的一切，還掌握了之前細川、赤松等家族手中的攝津、山城、阿波、贊岐、丹波、播磨等國，勢力跨出畿內，包括四國和西國的東面一帶， 成為當時最大的戰國大名之一，堪與關東的北條家匹敵。
在這個時期中，松永久秀逐漸成為三好家的名重要家臣， 他先在天文二十二年(1553)被任命為淺山城城主，從一名文官搖身一變而成為大名。 接着在永祿二年(1559)，由於富山家的富山高政(島山政國之子)被接替遊佐長教成為富山家河內守護代的安見宗房放逐，三好長慶命令松永久秀討伐，趁機想要侵古皇山家的河內、大和兩國。松永於當年八月在三好長慶的協助下攻克皇山家的高屋城和飯盛山城，將安見宗房轟了出去，恢復富山高政的家督地位。接着，他就率軍進入大和國，以信貴山城為核心開始四處伸手。
永祿三年(1560) ，富山高政在看到三好家的做派以後，感覺引狼入室，他把安見宗房給請了回來。這一“好了傷疤忘了疼”的舉動惹火了三好長慶，三好家和高山家開始爭奪河內。十月，飯盛山城、高屋城相繼陷落。三好長慶把居城移到靠近大和的飯盛山城，其野心昭然若揭。他以松永久秀為征服大和的主將，從此，大和的信貴山城就成為松永久秀這隻老狐狸的巢穴之一。俗話説:狡兔三窟，松永久秀在平定大和國以後於永祿五年(1562) 又營造了多聞山城，作為自己的主城，成為駐於大和國的一方霸主。
螳螂捕蟬，黃雀在後。征服將軍家和管領細川家的三好長慶卻沒有想到身邊埋伏着一顆危險的炸彈，三好家獨霸京都的夢想就在他們最成功的那一瞬間，因為自己家的不斷倒黴，加上松永久秀這個人的存在而開始幻滅。
松永久秀是一個令，人捉摸不透的人物，他是一個風雅之士，茶道、連歌都有很高的造詣。然而，在他温文爾雅的表面之下，卻隱藏着另副面孔，頗類似於《鏡花緣》中的兩面國人。
三好家的悲劇從永祿四年 (1561) 開始，三好長慶的弟弟十河一存是舉世聞名的猛將，有“鬼十河”之稱。據説此人在作戰中左腕受傷，只用鹽草草消毒一下，用藤蔓一包紮就繼續戰鬥。十河一存在攝津江口之戰中就立下 了赫赫戰功。永祿三年(1560) ，十河存在有馬的温泉療養。 當時松永久秀前來探望他，看見他騎了一匹葦毛馬，就勸説十河一村:“此馬毛色不吉利， 有馬權現神並不喜歡這種毛色，如果你騎着它，恐怕會有神罰厄運降臨。”
這個説法頗類似於(三國演義》中的“的盧馬”的故事。但十河存並不把松永久秀的話放在心上， 他騎着葦毛馬前往有馬，途中落馬身亡。由於松水久秀在這次事故中扮演了個↑分重要的“預言家”角色，加上十河一存與松永一直不睦， 許多人就懷疑是松永久秀下的毒手，但這一説法僅是傳言， 無確切證據。實際上十河存死於永祿四年(1561)，而死因是“瘡”。考慮到十河一存的身份，應該是在戰場上的舊瘡發作引起的破傷風而死，和松永並沒有多大的關係。
十河一村的死引發了一 串連鎖事件， 十河是三好家手下和泉國的控制者，他一死意味着和泉的岸和田城處於真空狀態。細川晴元是全盛時代三好家的最後一顆眼中釘，他在永祿四年(1561) 以自己的次子細川睛之為細川家主，以六角義賢為輔佐，率軍再度襲來。與之遙相呼應的就是島山高政，他出兵包圍了岸和田城。三好家再度面臨危機。三好長慶命令其子三好義興與松永久秀分別出兵，夾擊位於京都附近勝軍地藏山城的六角大軍。
十一月，松永軍開始嘗試突破六角軍的陣地，六角義賢可不是足利細川這樣的平庸之輩，他手下有一批善用弓箭的足輕，從高處射擊給予松永軍極大的殺傷和震撼。震驚的松永久秀下令撤退。這場戰役三好家唯-的 個收穫應該是剛剛接替細川家督的細川睛之不幸陣亡了。 另一方面，以三好長慶之弟三好義賢為首的大軍從高屋城出發去救援岸和田城，還未到城中就已經接觸到島山軍，佈陣於久米田貝吹山城，這戰富山高政得到 了紀伊根來眾的協助，根來眾以使用鐵炮聞名，連後來的織田信長都對這羣人頗為頭疼。
被富山軍圍攻的三好義賢遭到埋伏的根來眾的鐵炮襲擊，戰敗身亡。三好義賢作為長慶之弟，一直被長慶視為臂膀。自三好長慶起兵以來，三好義賢直是長慶的堅定支持者和幫助者，三好家失去了第二個重要人物。勝利的高山高政在永祿五年(1562) 四月殺到了飯盛山城下，三好家面臨着滅亡危機。三好長慶立刻下令手下各大名緊急向飯盛山城靠近“勤王”，同時死死頂住了高山家的兩次攻擊。高山高政此時也有苦難言，他手裏的兵力不足以攻陷城池，因此三催四請督促六角軍儘快向飯盛山城進軍，不幸的是，直以來大家對抗 三好家的老橋段再一次發生了一六角義賢沒到， 三好家的援軍到了。 高山高政被迫解圍，三好長慶與諸援軍會合出城。永祿五年五月十九日，雙方決戰於河內教興寺。