本文來自微信公眾號：錦緞（ID：jinduan006），作者：張爍爍，題圖來自：視覺中國
PD-1依然是現階段最受關注的醫藥細分市場，2021年其全球市場規模突破330億美元。
截止2021年底，全球共有19款PD-1產品獲批上市，默沙東的Keytruda（K藥）和百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（O藥）是市場佔比最高的兩大藥物，2021年市場佔有率分別為52%和22.8%，寡頭效應顯著。K藥和O藥的專利都將在2028年到期，由此可見未來五年全球PD-1市場依然將穩健增長。
雖然整個市場長期向好，但國內創新藥企在PD-1的佈局卻並未如想象中的成功。基於PD-1藥物並不算複雜的機理，因此各家的PD-1產品相似度極高，並沒有形成顯著的技術護城河。為了獲得更廣闊的的市場，首批上市的四家國內PD-1藥企不得不血戰“醫保”，價格降幅在60%~80%之間。
隨着康方生物、復宏漢霖、譽衡生物等第二梯隊PD-1產品的獲批上市，整個PD-1市場內捲進一步加劇。2022年醫保數據顯示，4款最先進入醫保的國產PD-1藥物，它們的一年的治療費用已經降至不足5萬。
從最早的黑色素瘤、腎癌等小癌種，到如今非小細胞肺癌、肝癌等大癌種，現有的PD-1藥物幾乎已經實現了癌種全覆蓋，這就導致後續上市的PD-1藥物的商業化變得越發困難。
如果説PD-1曾經是創新藥最好的投資機會的話，那麼在PD-1越發內卷的當下，中國創新藥的下一次投資風口又在哪裏呢？帶着這樣的疑問，我們對中國創新藥產業進行了全面覆盤，並繪製了這份中國創新藥投資地圖，希望能夠找到下一個如同PD-1一樣的投資機會。
什麼樣的標的值得投資？
覆盤國內PD-1藥物的發展不難發現，摧毀國內PD-1投資前景的，不是別的，正是由競爭而帶來的內卷。恆瑞醫藥創始人孫飄揚就曾辛辣點評PD-1市場“資本推波助瀾，產品泡沫很大”。
資本看到了K藥和O藥的成功，但卻忽略了這份成功是建立在時間窗口之上。K藥和O藥分別在2014年7月和9月獲批，在全球第三款PD-1藥物Tecentriq上市之前，K藥和O藥已經擁有近2年的窗口期，為後續適用症的擴展做了充足的準備，這也是為何它們能夠成功擠佔市場的原因。
聚焦國內市場，君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、百濟神州是最先佈局PD-1藥物的四家創新藥企，但他們藥物上市的時間已經是2018年之後，甚至國內獲批時間也均在K藥和O藥之後。這就意味着，國內的PD-1藥物是並沒有時間窗口優勢的，誕生之初就需要面臨殘酷的商業化競爭。
再加上2018年是中國創新藥的資本元年，“業內熱點”PD-1自然也成為各家企業佈局的焦點，進一步加劇了行業的內卷，近百條在研PD-1管線就是最好的證明。
優秀的投資賽道必須具備足夠的時間窗口，短期內沒有納入醫保砍價的風險，同時還需要具備足夠廣闊的應用前景。鑑於此，CAR-T療法、抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體是我們認為當下中國創新藥投資前景較為確定的三個方向。
PD-1之後的下一次投資機會，或許就在它們之中產生。
CAR-T療法：渾身都是想象空間
起步價高達120萬元，但卻依然獲得了社會各界的廣泛關注，這足以表明CAR-T療法的價值。
據《中國淋巴瘤治療指南（2021 年版）》數據，中國2020年新發非霍奇金淋巴瘤 9.28 萬例，死亡病例達到 5.44 萬例，死亡率高達58.8%。大部分非霍奇金淋巴瘤患者採用單抗和化療治療，但往往會因耐藥性而病情惡化。
與之相對，CAR-T療法有着明顯更優的緩解率，更為重要的是這項療法藥效的持久性。據《Nature》發佈的一項研究結果顯示，CAR-T療法的效果可以持續10年之久，讓其一定程度上顯著降低了癌症復發的風險。
所謂CAR-T療法，指的是通過基因編輯技術，為人體來源的免疫T細胞加上嵌合抗原受體（CAR），使之成為能夠識別並攻擊帶有特定抗原的腫瘤細胞，從而激活機體自身免疫反應的療法。
CAR-T療法療法的第一步是從人體血液中分離T細胞，而後對特定的T細胞進行刺激，使其大量擴增，然後再通過基因技術將具有“導航”功能的CAR 基因整合到T細胞的特定位點，這樣就形成了具有治療功效的CAR-T細胞。CAR-T細胞經過培養達到給藥數量後，重新回輸到病人體內，從而達到攻克腫瘤的目的。
目前，全球共有8款CAR-T療法獲批上市，由國內藥企推出的共有3款產品，分別是奕凱達、倍諾和CARVYTI。
復星醫藥旗下復星凱特的奕凱達是Yescarta的中國版本，也是中國首款上市的CAR-T產品；藥明巨諾的倍諾是第二款上市的CAR-T療法，也是首款完全自研的CAR-T創新藥；傳奇生物的CARVYKTI則是中國首款成功出海的CAR-T療法，也是全球第二款靶向BCMA靶點的產品。
儘管CAR-T技術存在諸多優點，但其發展仍面臨着價格高企和難以攻克實體瘤兩大短板。
現階段，CAR-T療法的細胞全部來自於患者血液，呈現出極高的定製特性，這導致無論是效率還是價格，CAR-T療法始終都居高不下。一次完整的CAR-T治療往往需要3周以上的籌備週期，高度定製化成為制約CAR-T技術進一步發展的最大絆腳石。
針對成本問題，行業中的研究方向是希望藉助“通用型”CAR-T 產品來降低成本。通過提前從健康志願者血液中提取T細胞進行改裝，並把主要增殖階段轉移到人體內，有望將CAR-T細胞的製備週期降至2天左右。同時，藥企還能夠根據患者的訂單量，提前進行產能儲備，從而達到規模化生產的優勢。
但很可惜的是，“通用型”CAR-T 會產生免疫排除，目前行業中所有的“通用型”CAR-T管線均處於臨牀階段，短期內很難有產品獲批。美國的Allogene公司、Cellectis公司、Caribou公司是“通用型”CAR-T的先驅，國內亙喜生物、傳奇生物、幫耀生物等企業也都開展了相關佈局。
另一方面，CAR-T療法現階段只能應用於血液瘤，暫未獲批針對於實體瘤的產品。這是因為實體瘤中，很難找到僅在癌細胞上高度表達的抗原，再加上腫瘤微環境對T細胞的抑制影響，讓CAR-T療法短期內並未找到應對實體瘤的方向。
儘管CAR-T療法的實體瘤之路困難不斷，但我國科濟藥業的CT041管線成為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨牀試驗的實體瘤 CAR-T 細胞候選產品，如果能夠取得最終突破，那將是歷史性的時刻。
ADC：以毒攻毒的“生物導彈”
ADC是一種典型“以毒攻毒”的治療手段，相當於一顆全面制導的“生物導彈”。
一個完整的ADC由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構成。通過單克隆抗體特異性地結合腫瘤細胞表面的靶抗原，從而形成ADC-抗原複合物，然後通過胞吞作用，使承載的毒藥進入細胞並殺死腫瘤細胞。
相較於PD-1，ADC藥物有着明顯更高的技術壁壘。靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯方式，這其中每一個維度都有可能影響最終ADC的療效。例如第三代ADC代表藥物Enhertu就在抗原、連接子、毒素等多個維度進行了升級。
縱觀ADC藥物發展史，這實則是一個經歷過多次迭代的賽道，最早的ADC要追溯到2000年輝瑞推出的Mylotarg，但可惜的是，Mylotarg因致命肝毒性在2010年被迫退市。
儘管Mylotarg的退市一度給藥企ADC的研發信心造成了不小的打擊，但卻並未影響全球第二款和第三款ADC產品Adcetris和Kadcyla的成功，2021年它們的銷售額分別為12.7億美元和21.7億美元。
不同於CAR-T療法僅能適用於血液瘤，ADC的適用症更加廣泛，涵蓋血液瘤和實體瘤。放眼全球市場，共有14款ADC藥物上市，血液瘤和實體瘤ADC藥物的數量均為7款，展現出這一療法的平衡特性。
在國內市場方面，目前僅有Seagen的Adcetris、羅氏的Kadcyla、雲頂新耀的Trodelvy和榮昌生物的愛地希獲批，且設計三個不同的靶點，暫時依然是競爭態勢緩和的藍海市場。再加上ADC技術本身存在較高的技術護城河，因此短時間內可能很難出現類似於PD-1那樣的內卷情況。
不過，雖然我們看好ADC行業的發展，但同時也必須提醒其中存在的風險。像HER2這樣的熱門靶點，已經開始出現類似於PD-1那樣管線過於集中的問題，除已經上市的愛地希和Kadcyla外，國內仍有8條研發管線處於臨牀2期以後的狀態，再加上即將於國內上市的Enhertu，這個靶點的ADC玩家正在不斷堆積。
榮昌生物作為目前國內最受關注的HER2靶點ADC藥物的玩家，有望享受到時間窗口紅利，但這個紅利能夠持續多長時間，依然要看恆瑞醫藥、科倫藥業、樂普生物等追趕者的研發進度，以及ADC大殺器Enhertu在國內上市的速度了。
如果ADC也將發生內卷的話，那麼無疑HER2靶點是最先開卷的那一個，而其他競爭並沒有那麼激烈的靶點則有望享受到更多的安逸，尤其是血液瘤，目前國內並無研發進度居前的管線，可見ADC藥物存在着更大的發展機會。
雙抗藥物：平台是核心
雙抗是一種完全由生物工程技術製備的藥物，具備兩種特異性抗原結合位點，進而增強對靶細胞的殺傷能力。
由於雙抗擁有兩種特異性結合位點，既可以靶向靶細胞，又可以靶向功能細胞（如T細胞），因此其作用機制得到了很大程度的豐富。根據設計思路的不同，雙抗藥物的策略可以分為三類：聚集免疫細胞、免疫細胞激活、信號通路阻斷。
聚集免疫細胞策略是通過重新定位免疫細胞，從而達到攻擊癌細胞的目的。在這個策略中，雙抗相當於“中介”，同時連接靶細胞和功能細胞，從而幫助功能細胞定向殺傷腫瘤細胞。
免疫細胞激活策略是通過作用免疫檢查點，間接強化抗腫瘤效果。一方面可以利用免疫檢查點抑制劑，阻斷腫瘤細胞的逃逸，如PD-1、CTLA-4抑制劑；另一方面，可以利用免疫檢查點激活劑，強化抗腫瘤反應。
信號通路阻斷策略是通過阻斷信號通路，從而達到抑制腫瘤發展的效果。與單抗相比，雙抗能夠同時阻斷腫瘤的兩條不同的信號路徑，有望讓抗腫瘤效果得到增強。
從三種不同的設計思路不難發現，雙抗並非單抗的簡單堆砌，而是包含了更多的佈局在其中，稍有不慎就有可能出現重鏈、輕鏈錯配的問題。這也導致雙抗技術的難點不在於靶點的尋找，而在於抗體平台的設計，平台也成為雙抗藥企的核心護城河。
截至目前，全球共有4款雙抗藥物上市，其中安進的Blincyto和羅氏的Hemlibra均已在我國上市，百濟神州擁有Blincyto的中國權益。
儘管目前上市的雙抗藥物種類還並不多，但不少國內企業卻已經開始專注這一領域的開發研究。具體來看，百濟神州、康方生物、康寧傑瑞、恆瑞生物、信達生物、本康生物均有管線到達臨牀2期階段以上，各家普遍都構建了獨家的抗體平台，關注的靶點主要以PD-1、CD3、HER2為主。
鑑於雙抗設計中的複雜性，這一領域也並不會出現如同PD-1那樣的內卷情況，很有可能出現擁有長時間窗口紅利的優秀產品，因此臨牀進度靠前的創新藥企值得關注。
風物長宜放眼量
PD-1之後，CAR-T療法、ADC藥物、雙抗藥物是我們認為中短期最值得關注的三個創新藥細分行業。這三個行業中，均是有潛力誕生優秀企業的。
當然，除這三個賽道外，mRNA藥物也有很很大的發展潛力，但鑑於截止目前除了新冠疫苗外，mRNA賽道尚未有藥物誕生，因此我們認為這個賽道雖然存在機會，但時間成本可能遠超出投資者的想象。
正如我們此前文章分析的那樣，創新藥投資者是一場押注時間成本的遊戲，即使再優秀的技術，在高昂的時間成本面前，可能也並非是一個好的投資項目。
過去三年，中國創新藥從無到有，短期內資本的迅速關注導致這一行業曾出現了很大的估值泡沫，而隨着近一年行業整體估值的回落，重歸平靜對於尚顯稚嫩的中國創新藥來説也不失為一件壞事。
PD-1的內卷其實是一個很好的警示，僅憑資本的熱度是不足以讓中國創新藥產生質量飛躍的。中國創新藥的未來在哪裏？唯有靜下心來踏實研發，才有可能在國際市場站穩腳跟。
本文來自微信公眾號：錦緞（ID：jinduan006），作者：張爍爍