繼抗體偶聯藥物（ADC）爆火後，全球雙抗市場日益升温。
2022年下半年，6月中生製藥擬10.8億元收購雙抗研發Biotech公司F-star；7月，阿斯利康以1億美元預付款、額外8.05億美元里程碑付款及3.6億美元商業化付款的條款收購TeneoTwo並獲得CD19/CD3雙抗管線；10月，施貴寶以超過15.6億美元的總包引進Agenus還在臨牀前的TIGIT雙抗。
國內，越來越多的藥企入局雙抗，大量管線也將進入臨牀。市場已然有聲音質疑雙抗可能會步PD-1的“後塵”，但必須看到的是：一定會有Biotech憑藉這波浪潮升級為Biopharma。
1、雙抗破百，交易逐漸升温
西南證券數據顯示，國內已有超過30家藥企涉及雙抗的研發，合計約300餘款雙抗在研藥物，其中進入臨牀階段的藥物已超100款。其中，企業聚焦的靶點又以“CD3+X”、“PD（L）-1+X”為主，適應症同樣聚焦在腫瘤領域。
（圖片來源：醫藥筆記）
同時，雙抗的授權交易也在逐漸升温。
據中銀醫藥數據顯示：全球2020年雙抗交易迎來爆發，交易事件達到21起，僅交易首付款就已經達到9.5億美元規模。
而在2021年，國產雙抗領域發生7款合作或交易，創下了歷史新高。
隔着屏幕，都能感受到雙抗賽道的火熱。
以2022年已經達成的國內License out交易為例，國內藥企授出管線階段以早期為主，例如：
●和鉑醫藥將臨牀前管線CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022授予阿斯利康，獲得2500萬美元的首付款、最高達3.25億美元的里程碑付及銷售分成；
●澤璟製藥將臨牀前管線PD-L1/TGF-β雙抗大中華區權益授予開拓藥業，獲得首付款400萬美元，里程碑付款合計1900萬美元及銷售分成。
同時，雙抗管線的交易價格也在水漲船高。
2022年11月，翰森製藥引進普米斯臨牀前EGFR/cMet雙抗，向普米斯支付了5000萬元人民幣的首付款及未來高達14.18億元人民幣後續里程碑款項。
可以預判，未來國內藥企的後期雙抗管線，一定能像榮昌將ADC授予西雅圖基因一樣賣個好價錢（26億美金總包），乃至刷新授權記錄。
2、雙抗的商業化，正在驗證
2022年是全球雙抗獲批上市的爆發之年。醫藥魔方數據顯示，截至目前今年已有4款雙抗獲批上市，分別為羅氏的VEGF-A/ANG-2雙抗和CD3/CD20雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗、強生的BCMA/CD3雙抗。
除此之外，今年艾伯維的CD3/CD20雙抗在10月向FDA提交上市申請，如果審批順利，2023年我們或許能夠看到全球將有3款CD3/CD20的雙抗產品在市。
2022年獲批上市的雙抗數量，等於過去10年，這意味着全球雙抗管線正在迎來兑現期。
（圖片來源：醫藥魔方）
在2022年以前獲批商業化的4款雙抗中，首款上市產品是Trion Pharma/費森尤斯研發的CD3/EpCAM雙抗，但上市後年銷售額均不超過500萬美元。該雙抗產品銷售慘淡的背後有幾大原因：1）適應症為惡性腹水，昂貴的價格相比傳統插管引流並無競爭力，淪為輔助用藥；2）鼠源抗體雜交而成，免疫原性強，副作用大；該產品在2017年退市。
銷量第一的雙抗產品則是羅氏的艾米珠單抗（Hemlibra），雖然作為第三個雙抗獲批但卻是首個非腫瘤治療雙抗，其作為常規預防手段預防或減少成人和兒童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。2021年艾米珠單抗銷售額為30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長41.0％，成為首個雙抗藥物的重磅炸彈。
不難預見，雙抗具備重磅炸彈藥物的潛質。回看國內，國內雙抗的銷售開局亦出現了良好的勢頭。
全球第二款安進的CD3/CD19雙抗（貝林妥歐單抗）國內權益授權予百濟神州，於2021年8月正式商業化。2022年上半年，百濟神州的安進授權產品在國內的銷售額為3.84億元，上年同期中國市場銷售額總計1.15億元，同比增長234％（涵蓋貝林妥歐單抗收入）。
另外，首個商業化國產雙抗——康方生物PD-1/CTLA-4雙抗銷售開局強勁，管理層預期上市後12個月的銷售目標是10億人民幣，未來2-3年在國內有望達到30億人民幣的銷售峯值。
3、國內雙抗領軍企業核心單品已展現出很強潛力
目前，國內已經有多款雙抗藥物處於臨牀三期階段及商業化階段，包括信達生物的PD-1/PD-L1雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗和PD-1/VEGFA雙抗、康寧傑瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗和HER2雙抗。
已公佈的臨牀數據顯示，部分國產廠商的雙抗效果不僅優於現有的靶向治療方案，還展現出了相較於單抗聯合用藥更優的優異療效與安全性。
兩家企業，最有望從羣雄中脱穎而出。
康寧傑瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046已經在今年三月完成了首個臨牀三期（非小細胞肺癌）的中期分析（無進展生存期mPFS達到終點），原本預計在上半年報產；由於PD-1類藥物數量較多，所以CDE要求其補充OS數據分析確證藥物的臨牀獲益情況，導致申報延後至2023年上半年。
不過，KN046已經在2021年ASCO公佈二期臨牀數據中展現出更顯著的安全性和療效。在81例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6％；中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月，中位總生存期（OS）尚未達到；12個月和15個月的生存率（OS率）均為74.9％。
相比K藥而言，KN046的客觀緩解率顯著優勝，但中位無進展生存期略低，但在腫瘤核心獲益的OS相關指標上，KN046優勢明顯。對於PDL1>；=1％的患者，整體預計KN046的中位OS會達到約25個月，K藥中位OS為16.7個月。
但值得注意的是，該試驗納入的是VI期轉移性非小細胞肺癌患者，患者基線上預計較差（國內PD-1試驗納入大部分為三期患者），在ORR和mPFS相當的情況下能獲得mOS獲益，實屬不易。
安全性方面，三級以上不良反應發生率，KN046為25.3％，K藥為39％；在安全性明顯好於K藥的情況下，可以順推KN046安全性亦好於PD-1和CTLA-4聯合用藥。
康方生物已經獲批二線宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙抗AK-104，目前正在進行一線宮頸癌的大三期臨牀研究（已完成了445例患者入組），預計2023年底或2024年初即可提交註冊，且管理層透露其在CPS小於1（免疫治療效果不佳）的患者治療中展現出了顯著優於K藥的療效。
據數據披露，AK-104的在晚期宮頸癌全人羣（不管PD-L1陽性，還是陰性）ORR為33.0％，完全緩解（CR）率達到12％，中位OS為17.51個月。而K藥的ORR為12.2％，中位OS為9.4個月。（目前海外僅批了K藥為晚期宮頸癌患者治療）
宮頸癌僅僅是AK-104的開胃小菜，目前AK-104還開展了一項為胃癌的三期研究（610入組患者，目前完成90％）。在一項已經公佈在ASCO的AK-104聯合化療一線治療胃癌的Ib/II臨牀數據顯示：在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS（總生存期）分別為17.41個月和14.65個月。另外，在CPS≥5的患者人羣中，中位OS為20.4個月，遠高於PD-1信迪利單抗的15.2個月。
結語：錯過了PD-1的那波大浪潮，就不要再忽視雙抗、ADC等新型藥物帶來的迭代性機會。
本文源自瞪羚社