本月中旬，北海康成正式登陸港股，成罕見病製藥領域的“第一股”。在如今的資本環境下，作為18A醫藥股，北海康成的破發似乎並不稀奇。但時隔半個多月，其股價仍“重挫”超20%還是不免讓大眾對罕見病新藥企業、乃至於整個“孤兒藥”行業的未來預期打上問號。
這背後，北海康成作為國內細分領域第一家上市公司，其發展思路、商業模式、所反映的行業問題，以及未來行業的發展趨勢值得研究。
為此，本篇文章想着重回答以下幾個問題：北海康成的破發是被“誤殺”還是自身的問題？目前資本對“孤兒藥”整體是什麼態度？行業還存在哪些問題？除了藥物研發還有哪些新的模式值得關注？
“License in”全面中槍下的犧牲品根據招股書介紹，目前北海康成3個產品已經上市，4個產品處於臨牀階段，1個產品處於IND準備階段、2個產品處於臨牀前階段，另外3個基因治療專案處於先導識別階段。
圖源：招股書
其中，3款上市產品分別是中國首個黏多糖貯積症Ⅱ型（MPSⅡ，又稱亨特氏綜合症）用藥“海芮思Hunterase ®”(CAN101)，治療放療、化療引起的口腔粘膜炎用藥“康普舒”，以及用於HER2陽性早期乳腺癌強化輔助治療藥物“奈拉替尼”，均為“License in”：其中“海芮思”引進自韓國綠十字公司；“康普舒”引進自英國EUSA製藥公司；“奈拉替尼”引進自美國Puma生物技術公司。
與此同時，在研產品中的“License in”比重也甚大，譬如核心產品CAN008來自Apogenix，CAN108來自Mirum等。也正因為此，北海康成的發展潛力令投資者擔憂。
所謂“License in”又稱許可引進，是通過向產品授權方支付一定首付款，並約定一定金額的里程碑付款及未來的銷售提成，從而獲得產品在某些國家地區的開發、生產和銷售等商業化權益，License in模式可總結為：首付款+里程碑付款+未來銷售提成。
引進和授權品種本來是國內創新藥企實現快速崛起的最快法門，不過全部引進、沒有自己真價實貨的產品，難免受制於人。而且最近“License in”模式也似乎處在了此前從未有過的“風口浪尖”上。如此種種，一直缺錢卻無甚產出的北海康成勢必會遭遇尷尬。
結合整個行業背景來看，科創板從去年至今，已有包括海和藥物等多家知名“License in”模式企業IPO被終止，令業內持續感受到國內監管機構對License in的高壓。更為尷尬的還有資本市場的情緒，不到1年時間內，掛牌港交所的再鼎醫藥市值從1400億港元高位跌至如今僅500億左右，雲頂新矅也從200億港元跌至100億左右。
一級市場雖如翼思生物這般大筆融資也仍在湧現，但仍有諸多“License in”公司處境亦不順利。同時，業內對License in模式諸如“機構攢局”、“割韭菜”之類的指責聲音也從未平息。
不過有投資人表示了對北海康成模式的樂觀：“License in”能幫助企業快速打開市場，除了能獲得足夠好的現金流支持企業進一步研發，提升自身抗風險能力外；還能獲得市場認可，確立其市場地位。
另外，由於人種等因素差異，許多“License in”品種在治療效果上會出現較大的偏差，仍需要獨立自主地進行實質性的改進，這也意味着“License in”並不是簡單的拿來主義：在研發和商業化過程中，企業還要繼續在研發上下功夫，甚至要進行二次研發，如果能成功商業化也能反映團隊實力。
像北海康成副總裁兼全球研究主管朱雲祥博士此前曾在罕見病藥龍頭健贊工作17年，帶領團隊獨立開發出治療龐貝症的第二代酶替代療法阿葡糖苷酶，該療法近期已獲得FDA批准上市和EMA/CHMP推薦上市，核心團隊的研發實力等到驗證。
罕見病“變天了”，值得投資嗎？北海康成的上市只是行業變化的冰山一角，顯見的是，罕見病領域正受到前所未有的關注。
根據Frost &Sullivan的分析資料，截至2020年12月，針對治療首批國家罕見病名單中確認的121種罕見病，中國僅有約69種藥物獲批用於治療罕見病，而美國、歐洲及日本等更發達市場有約180種獲批上市的藥物。
究其原因，過去國內罕見病藥物市場，尤其是高值罕見病藥物市場，通常由跨國藥企主導。對於很多傳統跨國藥企而言，罕見病保障的壁壘阻擋了他們進入中國市場的決心——醫保支付鮮少覆蓋高值罕見病藥物，推進藥物在國內的註冊和商業化似乎充滿不確定性。
現階段，中國的罕見病新藥的研發落地也仍是以跨國公司為主。據研發客統計，2021年上半年獲批的新藥，跨國公司獲批19個產品中有11個屬於罕見病藥品，佔獲批新藥適應症的58%。
不過，隨着藥政改革和醫保支付的推進升級，醫藥行業看到了罕見病的商機所在，中國的政策環境利好也減輕了投資者的顧慮，資本對罕見病的領域關注也發生顯著變化。
據波士頓諮詢公司董事兼全球合夥人胡奇聰博士此前介紹，2010年前，罕見病領域的投資併購並不活躍；2011年，賽諾菲和健讚的併購超過200億美元，阿斯利康對Alexion併購接近400億美元；從2017年到現在，罕見病藥物的投資回報率接近400%，在短短四年中，遠超於納斯達克生物醫藥回報率，且回報率隨着投資併購的活躍而日漸增高。
不過，罕見病藥物研發的風險依然較高。
華泰證券大健康部負責人廖逸星認為，罕見病藥物產業在歐美已經是比較成熟的行業，從研發、註冊到上市都享受到一系列的政策優惠，被視作一個值得投資的領域。
反觀國內，行業處於相對早期發展階段。從融資的角度看，此類公司估值較難估計。據悉，針對國內罕見病藥物企業，機構一般會用風險調整現金流折現法去估算估值。從未來一段時間所產生的現金流折算，再乘上企業的風險係數。而這個風險係數，往往和產品的成功率和商業化情況相關。
值得關注的是，罕見病藥物的臨牀開發成功率有相對優勢，因為國內企業現階段產品全新機制較少，大多數在關鍵臨牀試驗階段的療效與安全已較為明確，獲批成功率相對較高。
另外，有消息稱，CDE正着手撰寫中國《罕見病藥物臨牀研發指導原則》，。這是繼2017年5月18日發佈的《成人用藥數據外推至兒科人羣的技術指導原則》及2018年7月11日發佈的《接受藥品境外臨牀試驗數據的技術指導原則》之後，CDE起草的與罕見病相關的第三個技術指導原則。
指南的起草伴隨的是罕見病藥物產業化之路的加速推進。新興企業即便一開始舉步維艱，有不少現實困難，在資本和政策的雙重加持下，假以時日也能平衡回報與產業開發間的矛盾。
有哪些值得關注的公司與腫瘤領域一個靶點幾十家廠商競爭不同，罕見病領域在中國一直面臨參與不足，少藥無藥的局面。近年來的利好政策，促使不少公司加入罕見病賽道。
像百濟神州、君實生物、基石藥業、亞盛醫藥等創新藥公司，他們有在研產品，紛紛在美國獲得FDA的“孤兒藥”認定。截至去年，在美國獲得罕見病藥物資格的中國新藥有24個。此外，有一些公司則選擇了專注於研發罕見病藥物，像北海康成自3個罕見病產品上市後，就成為中國專注開發罕見病藥物和罕見病腫瘤特藥公司的典型案例。
佈局罕見病藥物所要面對的難點也是顯見的。據相關研發人員介紹，罕見病藥物研發依賴於現代生命科學的深入研究和應用，要特別重視罕見病的遺傳學研究、分子機理研究，並要找到合適的分子來針對性開發藥物。
本土初創企業要在跨國公司和本土大型藥企面前“殺出一條血路”也並非易事，關鍵在於：要有意識尋找較大人羣的疾病譜、尋找用藥週期較長的慢性罕見病，而且患者會對社會造成較重的負擔。
不過，因為罕見病的特殊性（小圈層、人羣精準），也增加了初創公司切入的可行性。另外，創新藥研發競爭日趨激烈的今天，細分化、差異化或許是一條很好的路子。
沿着上述思路，如今各類型佈局罕見病賽道的企業如雨後春筍般冒出，譬如曙方醫藥、維昇藥業、博雅輯因、德益陽光、琅鈺集團、標新生物、明碼生物科技等，診斷、藥物研發、商業化均有涉及，以下做簡單列舉。
輔助診斷&分析賽福基因
賽福基因於2015年10月在北京成立，是一家專注於兒童遺傳病領域基因大數據解析、提供精準醫療服務的生物科技公司，目前鎖定了兒童遺傳病這一細分市場，且利用WES技術開展產品服務，覆蓋綜合三甲醫院兒科和神經內科，以及兒童專科醫院的神經內科、康復科等科室。
分析這一模式的價值：中國兒童遺傳病患者超過1000萬人，每年新增遺傳病患兒近100萬人。全球已發現的罕見病約7000多種（80%的罕見病由遺傳因素導致），針對這些遺傳病患者，平均需要5-8年才能實現確診，診斷成本超過5萬元，但有效治療率僅有5%，藉助人工智能深入挖掘醫療數據，多學科聯合設計治療方案，能加速醫療診治與藥物研發，幫助患者改善治療效果。
聚道科技
定位於罕見病全週期診療與藥物研發數字平台，目前搭建了一套系統，包括：組學數據計算系統(GeneDock SeqFlow)，解決醫療機構和醫藥企業等關於大規模基因組、轉錄組等組學計算需求；分子診斷集成平台（GeneDock Lab），面向院內LDT實驗室管理以及臨牀遺傳診斷流程場景，實現從患者信息、樣本管理、數據處理到報告生成的全流程銜接與管理；以及隊列管理與數據科學平台（GeneDock Cohort），面向醫學遺傳回顧性和前瞻性研究需求，幫助研究者基於大規模積累數據去進行數據分析與統計，形成新的科學發現；以及罕見病臨牀輔助決策系統（GeneDock Analyzer），建立診療數據庫以及輔助決策AI模型，從而構建輔助決策系統。
藥物研發康蒂尼藥業
公司始建於2002年，是一家專業開發孤兒藥的公司，公司主要產品為艾思瑞，在2011年9月獲得國家食品藥品監督管理局頒發的1.1類新藥證書，並於2014年2月底正式上市銷售，是我國第一個治療肺纖維化（IPF）的藥物。根據弗若斯特沙利文數據，按照2018年銷售額計算，公司佔國內IPF治療市場90%以上的份額。
除艾思瑞外，公司產品組合還包括前列舒丸、複方川芎酊、羅紅黴素片、阿昔洛韋片、奧美拉唑鈉腸溶片、鹽酸西替利嗪膠囊、氨酚偽麻那敏咀嚼片、吲達帕胺片等多個國家三類、四類新藥。公司於今年4月向港交所遞交上市申請。
德益陽光
德益陽光是一家處於臨牀階段的全球創新生物藥及孤兒藥研發公司，主要聚焦在抗病毒、骨科等罕見病領域，在中美均設有研發和臨牀中心，通過其獨有的PPOP、PODA、和PCAS配套技術平台，開發具有強專利性和顯著差異化的創新孤兒藥。
公司產品PSP001治療移植後慢性諾如病毒腸胃炎，已成功獲批美國FDA IND申報，即將在美國開展I期臨牀試驗；另外PSP001及其衍生物的化學結構已在中國、美國、日本、和歐洲等10個國家獲得發明專利。據悉，在臨牀前研究中，PSP001和其它國內外在研藥物聯合用藥顯示了對乙肝、流感、和冠狀病毒等多種病毒的藥效作用，並在安全性、便利性等方面具有顯著優勢。
信念醫藥
信念醫藥創辦於2016年9月，是一家集基因治療藥物研發、生產和臨牀應用為一體的高科技企業，目前已開發出HEK293 500L懸浮培養工藝和全層析的規模化下游純化工藝，已有多個項目進入IND申報和臨牀驗證階段，研發管線包含血友病A、血友病B、帕金森症、老年黃斑變性、粘多糖貯積症、脊髓性肌萎縮症等多種適應症。
凱瑞康寧
專注於創新藥研發，目前有一款治療發作性睡病的藥物，已被FDA授予“孤兒藥”認證。
錦藍基因
錦藍基因成立於2018年，是一家專業從事基因治療新藥研發的生物科技公司，公司產品以基於病毒載體尤其是AAV載體的基因藥物為主，管線中的產品主要針對神經肌肉病、遺傳代謝性疾病、溶酶體貯積症等多種嚴重威脅人類生命的罕見病，以及現有化藥或蛋白藥物治療效果甚微的多發病如青光眼、高甘油三酯血癥等疾病。目前已有三個pre-IND產品完成了藥理藥效學研究和GMP製品製備，計劃年內提交IND申請進入臨牀試驗。
宇玫博生物
這是一家針對神經疾病領域開發外泌體藥物的創新藥企，它鎖定了患有克拉伯病（Krabbe disease）的罕見病人羣。克拉伯病是一種致死性神經疾病，由於患者基因缺陷（常染色體隱性遺傳），腦部缺少半乳糖腦苷-β-半乳糖苷酶(GALC)，導致患者腦白質內有許多半乳糖腦苷的沉積而發病。
綜合平台和服務/渠道琅鈺集團
這是一家專注解決罕見疾病的平台型公司，它專注於為罕見疾病患者的診斷和治療提供解決方案，並支持罕見病患者進行全程疾病管理，旗下現有琅鏵醫藥，以及子昂健康兩大板塊業務。
其中，琅鏵醫藥的業務重點主要是快速引入國外罕見病治療藥物，並着手建立獨立研發平台與管線；子昂健康則是一家健康管理公司，依託集團遍佈全球的罕見病診療尖端資源，為2000萬中國罕見病患者搭建一站式健康管理平台。
曙方醫藥
曙方醫藥成立於2019年，是一家專注於中國罕見病藥物開發和商業化的平台型企業，專注於為中國罕見病患者提供具有臨牀可及性的產品，為罕見病治療藥物提供具有成功前景的商業解決方案，目前公司在肺動脈高壓領域已積累多年，除了與左手醫生合作建設罕見病全程智慧管理平台外，也與3D打印藥物廠商三迭紀合作，推動肺循環罕見病領域用藥發展；不久前還與和譽醫藥達成漸凍症等在研新藥大中華地區獨家開發協議。
罕易
罕易罕見病互聯網醫療平台（以下簡稱“罕易”）利用互聯網為工具建立起連接醫生、患者、藥企的私域運營平台，助力專家醫生打造個人線上罕見病科室，實現從學術推廣到罕見病患者管理綜合解決方案。
簡單來説，罕易通過HCP三域（罕見病學術交流私域池、罕見病患者私域池、罕見病線上科室私域池）運營模式進行醫生資源招募和學術推廣形成醫生社羣，進而幫助醫生通過平台進行患者運營和管理。在這一過程中，罕易連接起了醫生、患者、藥企三方。
目前，罕易還創立了以罕見病DTP藥房為主營業務的醫藥大數據公司——佑新醫藥，可以為罕見病患者提供精準的藥事服務、心理諮詢服務，還可通過建立患者用藥記錄、個性化標籤、溝通記錄等數據庫幫助醫生和藥企做好患者管理工作，提高患者對品牌的粘稠度。