2021年的合成生物學資本市場，除了依舊亮眼的資本“收割”成績使產業人士繼續血脈噴張，幾家頭部合成生物學企業在2021下半年的股價動盪，也着實令人心潮起伏，腎上腺素飆升。
股市風雲
首先是在8月份，Zymergen（NYSE:ZY）因核心產品“暴雷”導致的股價下跌。
美東時間8月3日，Zymergen對外宣佈，公司聯合創始人兼CEO Josh Hoffman辭去CEO及董事職位，暫由Jay Flatley接任。另外，由於公司對核心產品Hyaline的短期市場機會進行評估，評估結果顯示該產品預期市場較小，所以公司近期會對Hyaline的佈局做出相應調整。此消息一出，Zymergen股價應聲下跌——截至8月3日收盤，Zymergen股價下跌68%，市值跌至約10億美元。
然而，市場的非理性動盪並沒有停止。2個月後，美東時間10月6日，Ginkgo Bioworks（NYSE:DNA）涉嫌“左手倒右手”的“種種罪行”被一家叫做蠍子資本（Scorpion Capital）的做空機構公“扒”於市——蠍子資本認為，Ginkgo所有的代工收入基本都來自關聯方，而這些關聯科技企業很多均為空殼公司，由Ginkgo託管。遭做空後，Ginkgo股價較歷史最高位暴跌29.8%。
但不同於Zymergen，Ginkgo很快回歸到了其原本平穩狀態。僅僅兩天之後，Ginkgo的股價回升至$10.33，原市值水平回彈。
“此次事件明顯是Scorpion Capital惡意做空，股市純屬‘非理性波動’。關於Ginkgo關聯收入這件事情，幾年前我們就知道了。這種行為對於一個新興領域的初創公司來講其實無可厚非。初期發展階段，Ginkgo需要自己‘主觀能動’地利用合成生物學技術做一些事情以向大眾證明其價值。”一位不具名的產業人士告訴動脈網。
但市場仍未消停。11月，老牌合成生物學公司Amyris在發佈2021年Q3季報後，同樣經受了股價大跌的疼痛。
截至11月11日（週四）交易時段結束，Amyris的股價較11月5日（前一個週五）的14.09 美元收盤價暴跌47%。
背後原因在於，Amyris在2021年Q3的收益，遠不及投資者對其收入的預期。Amyris報告其產品整體毛利率下跌到37%，同時面臨全球供應鏈挑戰。11日當日，Amyris還宣佈發行價值6億美元的高級無擔保債務。這些票據將以1.50%的年利率計付現金利息，在每半年支付一次。種種因素，使得Amyris的投資者擔心其第四季度（甚至以後）的銷售額也將低於預期，所以出現了股價大幅下跌的情況。
2021年上半年，合成生物學領域兩家明星獨角獸企業（Zymergen、Ginkgo）相繼敲鐘上市，得到了來自資本市場的熱切關注，也間接為合成生物學領域的發展再添猛烈“柴火”；但2021下半年合成生物學股市的幾經震盪，一方面有“樹大招風”的緣由，另一方面也告誡我們對各個新興領域的發展在保持樂觀熱情的同時，也要兼具理性。
凡事需要透過現象看本質。合成生物學股市的頻頻波動是外在表象，那隱藏其中的本質原因是什麼？動脈網通過對合成生物學領域的產業人士進行多方訪談，試圖為讀者解析其中的原因所在並挖掘潛在解決方案，希望能為讀者帶來些許啓思。
兩座大山
股價出現波動，主要歸結於合成生物學產業領域的兩方面底層難題：一是生物合成對象的“挑選難”，二是生物合成對象的“生產難”。背後所折射出來的，是合成生物學工業界面臨的選品難題和工藝放大難題。這兩個難題之間又緊密相關。
我們先來談談直接影響合成生物學企業在資本市場表現情況的“生產難”問題。
“生產難”，主要體現在合成生物學產品的規模化放大環節。產業人士透露，在實驗室的小型培養環境中，對微生物的改造和設計一般沒有什麼問題；但一旦試圖將其工業化，放大到幾百噸體量的發酵設施裏去生產，微生物面臨的環境就異常複雜，其穩定性也難以保證。
因此，行業的大部分企業，多卡在工藝放大階段。不管在美國還是中國，真正能把合成生物學工藝從小試放大到大規模生產的企業很是少見。
在實際情況當中，合成生物學企業往往不是在底盤生物、模塊元件這一類被高度關注的點上卡住，反而是在一些沒有被關注、特別是涉及成本的關鍵環節上被“卡脖子”。比如產品怎麼用最低的成本分離提純，單體做出來後，如果要做聚合物，怎麼去保證從單體合成聚合物的質量等。
探究其中的原因，除了工藝開發本身確實面臨的諸多難點，最大的原因還是在於生物學家在工藝放大方面的產業化經驗不足。
大部分企業對於這一點其實深有感知。他們表示，由於生物領域的創始人大多都是從學校出來的，對做菌會比較熟悉，但缺乏工業化的相關經驗。因此在工藝放大環節會遇到各種各樣難以解決的困難。
那麼，工藝放大的瓶頸問題到底如何破？有沒有一個好的解決方案？
工藝放大難題，何解？
如同我們需要時間等待果實成熟，方能感受其可口的香甜，合成生物學領域的發展成熟，也需要更多的耐心和時間。
- 借鑑製藥界發展模式？
凱賽生物CEO劉修才博士提出一種觀點，面對合成生物學工業界的工藝放大難題，其實可以借鑑製藥界對於新藥開發的發展模式。
初創藥企由於資源、經驗有限，對於藥物開發漫長週期中的藥物合成、篩選、動物實驗、人體實驗和臨牀評價等環節，很難具備完整的知識和經驗。想要從最初的藥物化合物篩選堅持到新藥上市，無異於“千軍萬馬過獨木橋”——過橋者寥寥無幾。於是，很多初創藥企不再尋求孵化一顆新藥的完整誕生，而是將其研究成果轉讓出去，讓Big Pharma來接盤，繼續完成這個高風險而又燒錢的長週期項目。
劉修才博士認為，合成生物學領域未來有可能出現類似的發展模式：某家初創企業或研究機構通過自己的方法開發出了一條高效、有價值的代謝通路，但由於該通路項目後面還要經歷繼續發酵、純化、材料合成及改性等，需要大筆的開支並承擔極高的開發風險。因此，這家初創企業或研究機構選擇不再繼續往下游推進，而是將成果打包賣給行業的成熟公司進行開發。
成熟公司不僅具有更強的資金風險承受能力，在各項資源上也更有迴旋的空間。最重要的是，成熟公司在產品工藝放大方面的相關經驗，遠遠超過了產業化經驗“一紙空白”的初創企業。
- 發展“簡化版”合成生物學？
弈柯萊生物創始人羅煜博士向我們提出了另外一種觀點。
在與動脈網聊到Amyris這個合成生物學“鼻祖”企業在產業界發展的坎坷歷程時，羅煜博士總結了該公司失敗的部分原因。其中之一，是Amyris的“高舉高打”。
“美國投資市場對於Amyris早期的投資力度非常大，Amyris也過度自信地將生物發酵可再生能源各環節研發的一切配置按最高標準建設，很多環節都沒有考慮到成本花費的效益最大化。隨着後來在產品的大規模生產上遇到掣肘，以及政策、油價下跌等外部因素的影響，Amyris根本無力與傳統化工能源行業進行競爭，最終導致Amyris在二級市場上的表現不佳。”
“所以，從企業經營的角度來講，如何控制產品在工藝放大環節的開發風險與成本，需要我們從多個角度進行考慮。”
羅煜表示，弈柯萊除發展標準的細胞工廠合成生物學外，還選擇以酶為核心，採取“化學合成+生物合成”的“簡化版”合成生物學路線進行產品的開發與設計：“生物合成放大的整個過程會遇到很多困難，我們會綜合各方面因素，考慮在每個環節都採取最合理的合成路線。我們認為，並不需要將每個生物合成的步驟轉化率都優化到100%，也不是説每個環節都要採用生物發酵的方法。最終的目的，是要實現產品的商業化，同時做到節能減碳，響應國家關於‘碳中和’的呼籲。”
路線不同，目標一致，企業發展綠色工業的同時，需要靈活應對實際情況中出現的難題。生產成本由多個因素構成。如果合成生物學的技術團隊不能從產品製造全過程理解這一點，就很難落地。
選品難題，如何破？
與工藝放大這個產業難題共同掐住產業發展“脖頸”的，是生物合成對象的“挑選難”，也即是選品問題。對於合成生物學企業來講，產品在後期面臨的工藝放大已經着實艱難。如果在選品上再出了問題，企業十有八九會消失在時間的洪流之中。
遺憾的是，目前合成生物學領域的不少初創企業沒有注意到這個問題。他們往往太注重自身科研成果的延伸落地，而忽略了實際市場需求。如此一來，必不可免會承擔固定選品的風險。
藍晶微生物聯合創始人&CEO張浩千博士介紹，消費品的生命週期是3-4年，合成生物學的新產品開發從頭到尾差不多需要5年時間以及大概5,000萬美金的投入。如果產品選錯了，比如週期性很強，或者是風靡3、4年後市場就不需要的東西，損失就會很大。
因此，整個創業團隊在創業之初，就需要把技術、市場還有經濟性這三點都考慮進去。
“技術是關於技術可行性；市場是關於怎樣讓客户接受產品；經濟性是能不能賺到錢，怎麼賺到錢，產品毛利潤如何。將這三點加以充分考慮，才能大概率保證研發出的產品是能成功的，否則失敗概率極大。”張浩千説道。
那麼，企業應該如何選品？
作為當前合成生物學領域的核心難題之一，這個問題並沒有一個標準答案。
不過，通過學習產業界積累的經驗，從過往的失敗中總結教訓，我們可以儘量降低選品失敗的概率——如何去確定一個選品的好壞？如何避免明顯錯誤的選品？動脈網通過訪談多位合成生物學產業人士，總結出以下三點判斷方法，供讀者參考：
- 市場需求是否足夠“硬”和“剛”？
選品首要的一點，是考慮產品的市場需求。企業選擇的品類是否解決的是社會目前的剛性需求？市場需求是否足夠大、足夠穩定？是否能在至少10年的尺度內有一個不變量去驅動其市場需求？在未來是否有持續的市場增量等，都是初創企業應該考慮的首要因素。
其中，“剛性需求”四個字，最為重要。張浩千認為，合成生物學作為一項新興技術，持續突破創新的關鍵，很大程度上取決於最後落地產品的社會效益。
“合成生物學做的東西本質上來講都屬於基因工程，對於基因工程一類的產品，一直以來都會受到來自法律法規、倫理道德的嚴格約束和監管。”張浩千表示，“如果合成生物學產品解決的不是一個重要的問題，而僅僅是滿足一個小眾羣體的非剛性需求，那麼企業無疑會在產品的商業化過程中面臨重重阻礙。但如果合成生物學產品確實有解決一個大眾關心的重要問題的潛力，那麼社會的包容和接受度會高很多，產品在商業化的過程中所面臨的阻力也會少很多。”
因此，一個好的選品在市場選擇上最重要的邏輯，就是要緊緊圍繞整個社會和人民最緊急的關鍵需求，而不是着眼在一些相對小眾的市場。
“我們國家政府是非常務實的，如果我們解決的是大眾的激烈矛盾所在，政策其實會有所傾斜，政府也會施以援手，幫助企業共同解決難處。”反之，如果企業只是為了商業上的回報，預期滿足的是小眾市場的需求，那麼一旦在規模化生產上遇到困境，很有可能處於孤立無援的境地。
張浩千將選品的市場問題稱為產品商業化進程中的主要阻力，將規模化生產中遇到的技術難題稱為次要阻力。“很多時候，大家認為產品在規模化生產中遇到的技術困境是主要阻力，但其實不是，它只是顯性的次要阻力。真正的阻力更多是關於公司在市場行進中遇到的隱形阻力。”
- 違背自然生命規律否？
選品第二點需要考慮的，是從生物系統的角度來科學地判斷微生物是否適合生產相應的產品。倍生生物聯合創始人K2博士表示，對於活性較高的一類小分子，如果只是在實驗室利用少量微生物進行生產和提取，相對會比較容易；但一旦進行工業化放大生產，碰到的實際困難會非常多，往往很難實現。
因此，創業團隊需要判斷其想要通過微生物發酵得到的物質，是否處於或影響整個代謝通路中重要的物質能量節點——如果是，利用微生物來進行發酵量產的難度就很大。
原因在於，帶有活性基團的小分子反應活性太強，極易干擾微生物的生長，會對微生物造成難以耐受的毒性；或者是過度放大某個方向的物質流，可能令維持生命活動的必須物質供給不足，導致整個代謝網絡的崩潰。在大規模生產中，單純地通過定向進化來進行物質產量提升的難度極大，純化成本也令人難以接受。
對於生物合成，K2博士認為，像PHA這樣的聚合物會更容易實現量產。此外，一些分子量較大的多肽、蛋白質等大分子類物質也比較適合生物合成而非化學合成的生產方式。“在一個生命系統中，縮合物往往是作為生物的終端代謝產物，它會持續消耗生物活性較高的小分子，形成活性較低的縮合物，所以不會給細胞造成很大的生存壓力。我們一切的生物改造設計，都需要遵從生物自身的生命規律。”
每種現有微生物的存在，都已經經過了無數代的進化演變，自有其“喜歡”做和“不喜歡”做的事情。如果我們不顧倫理去對微生物進行硬性改造，往往不會收穫好的結果。
因此，我們得到啓示的一種思路是，在產品生產的過程中，不必追求每個步驟都利用生物合成的方式進行，而是充分結合生物合成與化學合成的各自優勢，讓每一個生產步驟都採取最合適的方式進行。這樣既順應了微生物的生命特性，同時又減小了生物合成產品生產的難度。
近期我國科學界獲得的重大突破——人工合成澱粉，便是在整個合成步驟中充分結合了化學催化與生物催化的各自優勢，最終取得了重大顛覆性的成果。雖然該技術成果落地到產品仍有待優化的進步空間，但不失為一個優秀的學習範例。
既然利用微生物“喜歡”的方式來合成目標物質才是可行的方式，那麼如何才能快速篩選到目標菌株？
建立高通量的菌株理性設計，預計可以大幅節省從出發菌種改造到量產的研發時間。然而，對於生物製造企業來講，不是每個團隊都有平台技術能夠支撐起菌株的基因組設計和篩選。諸如倍生生物一類的公司，希望能為行業提供這樣的解決方案。“我們建立了包括數以萬計菌種的數據庫，希望結合天然菌株的代謝優勢和模式菌的工程能力，實現一套跨物種菌株設計的解決方案，幫助未來的生物製造企業設計合適的出發菌株，以實現合適的生物合成產品的量產。”K2博士説道。
- 合成生物學路徑是最優方案否？
其三，在確定選品之前，團隊需要理性評估目標產品利用生物合成途徑生成的難度，並與其他生成路徑進行比較：是否利用生物合成目標產品的難度相對於其他解決方案更小、成功的幾率更大？合成生物學手段是否能大幅降低最終成本，亦或是數倍提升質量？鑑於我們對生命體各基因的功能以及基因之間的相互作用仍然不夠了解，仍然面臨許多未知的困難和風險，合成生物學的技術手段在工業界的應用最好落在其他技術路徑解決不好或者不能解決的事情上。
以眾所周知的青蒿素為例。自問世以來，青蒿素已經陸續挽救全世界數百萬人的生命，特別是在瘧疾橫行的非洲，青蒿素聯合療法已經取代奎寧成了必備藥物，其發現者屠呦呦也榮獲諾貝爾獎。老牌合成生物學公司Amyris當年憑藉成功產業化青蒿素的輝煌戰績成功敲鐘上市，並瞬時在資本市場走向巔峯，一時風頭無兩。
然而好景不長，當大量非洲農民利用傳統種植手段生產出大量青蒿素，青蒿素的市場價迅速降低，生物合成青蒿素的精彩商業故事也到此終止——即使當時研究生物合成青蒿素的科學家智囊團竭盡全力，絞盡腦汁從合成生物學的角度將幾乎所有有助於提升產能的方法嘗試殆盡，仍然敗給了以鐵鍬做工具的農民。
因此，Amyris選擇生物合成青蒿素是了不起的英雄壯舉，但若只從商業角度進行分析，卻是一次失敗的選品。選品失敗的典型案例還包括目前合成生物學龍頭Zymergen的薄膜項目以及部分消費品項目等。11月3日，Zymergen發佈第三季度業績報告，因市場不及預期或無法與現有行業生產方式進行競爭，公司決定將暫停大量薄膜項目以及部分消費品項目。
道阻且長,行則將至
總的來説，無論是規模化生產難題，還是在選品上面臨的挑戰，都是合成生物學產業在發展過程中必然需要邁過的坎坷。以上經驗的探討，不過是從過往失敗中總結的一點教訓，希望能對行業有些許的啓示。
雖然合成生物學有望幫助人類實現“創造生命”的古老夢想，但目前該領域的發展仍然面臨重重挑戰。如何實現 “可預測的設計”，是合成生物學的“終極目標”。
即使在科學進步日新月異的今天，我們也不得不承認，生命現象太過複雜，我們仍然對生命體各基因的功能以及基因之間的相互作用不太瞭解。如何將基因到 mRNA、mRNA 到蛋白質、蛋白質到其功能、功能到代謝通路，以及所有這些與調控和信號通路聯繫起來，是一個相當難解的事情。
美國斯坦福大學生物工程和化學工程教授、美國Antheia公司CEO克里斯蒂娜·斯莫爾克（Christina Smolke）曾對外公開表示：“我認為現在一個很常見的誤解是，許多人認為科學家可以很容易地設計出生命系統，而這通常不是事實。公眾並不總是能夠區分哪些是我們現在能夠做到的事情，哪些是我們還沒有實現的未來的發展方向，而這些未來的發展將會在多長時間之後才能實現。”
道阻且長,行則將至。希望大家對合成生物學領域多一些熱情，多一份理性，多一些瞭解，多一些支持，再多一點耐心。