人民日報健康客户端記者 譚琪欣
5月2日，兩款國產新藥出海折戟的消息引發了業界廣泛關注。
當天，和黃醫藥和君實生物先後披露，已收到美國FDA關於旗下創新藥上市申請的回覆信，對外公告中，美國FDA分別駁回了君實PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫藥索凡替尼的獲批申請，前者被要求進行一項質控流程變更，後者被拒的理由則更“嚴峻”，FDA表示其“已有的臨牀數據不足以支持獲批”。
受此消息影響，5月2日，和黃醫藥開盤即下跌超22%，此後保持波動下跌趨勢，截至5月4日收盤，報收12.38美元/股，跌幅達19.51%。
中國本土藥企今後再探“出海”路，應該怎麼走？
和黃醫藥官網圖。
國產新藥再遭拒背後：單一中國數據缺乏代表性
“這個結果其實並不意外。美國藥品監管FDA的監管體系並不支持單一的中國數據。”5月5日，一位不願具名的國內創新藥企負責人告訴人民日報健康客户端記者。
公開資料顯示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，在2020年12月30日已經在我國獲批上市，用於治療晚期非胰腺神經內分泌瘤患者，並於2021年6月獲批第二項適應症，用於治療晚期胰腺神經內分泌瘤。2021年，在經過醫保談判之後，索凡替尼成納入中國醫保目錄。
作為我國第一個獲批用於治療NET（直腸神經內分泌腫瘤）的自主創新藥，世界上第二個治療非胰腺NET的靶向藥物，索凡替尼來頭並不小。2019年至2020年間，索凡替尼曾先後獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。2021年6月，索凡替尼在美提交的新藥上市申請獲得受理，這一消息曾讓和黃醫藥的一路上揚，如今不到一年，局面已大不相同。
是什麼讓索凡替尼出海受阻？據和黃醫藥發佈的公告，美國FDA給出的答覆稱目前基於兩項成功的中國Ⅲ期實驗以及一項美國橋接研究的數據包，尚不足以支持藥品在美國獲批。
“這一決定背後的影響因素有多重，但最主要的還是數據的問題。美國FDA極為關注的是申請方提交的創新藥物臨牀數據，是否能夠體現這一藥物具有‘滿足當前美國本土甚至世界範圍內未被滿足的臨牀需求’的潛力。”中山大學醫藥經濟研究所所長宣建偉告訴記者。
這並非首次國產新藥因“單一中國數據”出海被拒。今年2月，美國FDA腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）拒絕批准信達生物/禮來共同開發的PD-1單抗。ODAC認為，除了信達生物的試驗缺乏臨牀數據多樣化之外，也未能達到美國FDA的知情同意標準。
在更早之前，2021年12月，萬春醫藥的普那布林也被卡在單一臨牀試驗結果，根據披露的數據，普那布林87%的患者臨牀數據來源於中國，因此美國FDA要求其進行第二項試驗。
上述創新藥企負責人向記者解釋，美國藥監部門在審評數據時，第一道門檻是‘代表性’，即申請人提供的臨牀試驗數據是否與當前美國病人羣組情況相吻合，因此國際多中心的臨牀試驗難以避免。其次，臨牀試驗的設計和最終結果非常重要，在已有同類產品競爭的情況下，該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優勢，對照組試驗應首選當前美國的疾病標準療法，有必要時應開展頭對頭試驗。
“同時，在申請上市的過程中，就試驗的設計以及數據的代表性合理性等問題，申請方必須時刻與藥監部門保持溝通，這在申請上市的過程中是很容易被忽略但非常關鍵的策略。”上述創新藥企負責人告訴記者。
從挫折中學習成長：差異化的創新能力是出海成功的關鍵
“全球化是我國創新藥企在成長過程中的自然選擇，但國產新藥出海，不能過度依賴仿製創新及僅在中國本土市場所取得的數據以及成就，研究及申報程序要全面符合美國藥品監管的體系要求，意味着創新企業要大量地投入到臨牀研究中。”宣建偉認為，最終是否能成功，指向的則是一個我國創新藥企無法迴避的問題：是否具備產品綜合價值差異化的創新能力。
事實上，我國創新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月，百濟神州研發的首個國產 BTK 抑制劑澤布替尼獲得美國 FDA 批准上市，實現中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”，這一消息一度讓醫藥圈為之沸騰。兩年後，2022年2月，傳奇生物宣佈其原創CAR-T產品在美獲批的消息再度刷屏醫藥圈，消息公佈後，傳奇生物在納斯達克的股價大漲超過12%。
記者查詢公司公告發現，澤布替尼的首次獲批基於兩項臨牀試驗的有效性數據，分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨牀研究BGB-3111-206，以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206隊列中復發難治套細胞淋巴瘤患者的完全緩解率數值達到59%，高於當時已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產品最終獲批的則是一項1b/II期國際多中心試驗，經臨牀多重治療後的復發及難治性多發性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注，最終結果顯示，疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。
米內網圖。
根據米內網數據統計，目前至少有13款國產新藥向美國FDA提交了上市申請。在接下來的出海之旅中，百濟神州及康方生物旗下的兩款PD-1產品備受關注，兩款PD-1上市申請已獲受理，且根據百濟神州公告，其PD-1產品上市申請結果預計會在今年7月11日公佈。
排着隊拿着“出海”號碼牌的國產創新藥企們會迎來怎樣的結局？上述創新藥企負責人告訴記者，隨着科學技術的發展，醫藥創新的水平水漲船高，美國FDA的藥品監管規則也在不斷調整收緊中，但監管的最終目標始終未變，即如何將有效的資源留給能填補臨牀空白的創新，藥企要做的是努力找到與監管目標的交集，欲速則不達，不一樣的選擇，一定會帶來不一樣的命運。
根據和黃醫藥的公告，和黃醫藥將積極與美國當局保持合作以評估其反饋意見，繼續推動索凡替尼的上市申請；另據君實生物公告，預計今天夏天會重新提交上市申請。
“中國新藥出海道阻且長，行則將至。個人不認為現在的暫時受挫會演變成為一個惡性循環，反而認為，無論是國內創新藥企業還是資本都會從‘失敗’中學習成長。在以往的經驗中，無論是藥企還是資本都會更青睞‘me-too’的快速跟進產品而容易放棄需長期投入具更高風險的‘first-in-class’及能填補臨牀未滿足需求的產品，但我相信，經過這些挫折之後，二者都會變得更加冷靜以及目光長遠，創新藥品以及創新藥企的大浪淘沙難以避免。”宣建偉説。