圖片來源@視覺中國
文 | 財健道，作者 | 嚴瑞，編輯 | 尹莉娜
日前，據外媒消息，默沙東將以110億美元（摺合人民幣超700億元）收購製藥公司Acceleron，這是一家針對罕見病孤兒藥研發的公司，此次收購標誌着默沙東在罕見病領域的突破性佈局。
近年來，跨國頭部藥企紛紛涉足這一領域，創下過各種大額併購歷史。
2018年4月，武田製藥以650億美元收購罕見病巨頭公司夏爾；
2020年12月，阿斯利康以390億美元收購罕見病巨頭公司Alexion；
加之羅氏等其他企業的相關收購，近5年來罕見病領域收併購案金額累計早已遠超千億美金。
一直以來，罕見病因研發難、受眾狹窄，以及研發成本帶來的天價，本來是各大頭部藥企避而不談的研發方向。
但看近年來頭部藥企鉅額投入的表現，罕見病之下這塊曾經的創新藥“無人區”，似乎要迎來真正的開拓大軍了。
01 “無人區”地下，盡是“寶藏”儘管小眾，但孤兒藥市場規模，其實十分可觀。
在美國，已確定的罕見病已超過7000種，病人羣體超20萬，是抑鬱症患者人數的將近兩倍。FDA每年批准孤兒藥的數量藥品開銷佔藥品總開銷超10%，達到450億美元以上。
據醫藥市場調研機構Evaluate Pharma發佈的《2019年孤兒藥報告》，2018年全球孤兒藥市場規模約為1310億美元，這個規模會以12.3%的年複合增速增長；到2024年其市場規模將達到2420億美元，佔到全球處方藥市場份額的五分之一。
而在中國，罕見病市場則存有大量空白。2018年國家衞健委等五部門聯合發佈了《第一批罕見病目錄》，首次明確了121種罕見病，影響患者超過300萬人，被業內視為國內罕見病領域“開荒性”重磅文件。
但在實際用藥方面，目前在中國已上市的罕見病藥物僅有68款，其中有46款納入國家醫保，涉及23種罕見病適應症，佔罕見病種類總數不足20%。
也就是説，121種罕見病中，超過80%的疾病類型患者面臨無藥可用的現狀。
據業內相關人士分析，從研發角度來説，罕見病藥物從臨牀到獲批的成功概率較高，相比其他適應症時間要短。而從投資價值上來説，孤兒藥對上市企業估值大有裨益，因為一旦成功上市，它就會成為適應症領域中的“王炸”。
——2019年，諾華的一款名為Zolgensma、治療“脊髓性肌萎縮症”（即“SMA”）的基因療法藥物獲批上市，標價210萬美元，約合人民幣1469萬元，被認為是“史上最貴藥”。
不過價格並沒有成為它的阻礙。2021年上半年，Zolgensma已經實現了6.34億美元的銷售收入，同比增幅69%。
同時，截至目前Zolgensma已經在多達41個國家獲批，未來還將可能被更多國家批准上市並能被醫保覆蓋；在美國、歐洲等發達國家和地區，它不僅可以是治療性藥物，還有作為新生兒“SMA”篩查技術常駐醫療體系的能力。
跨國藥企們也許正是看到了這一市場潛力，因此才紛紛加碼，不惜鉅額併購涉足罕見藥研發領域。
在罕見藥領域的研發投入，不僅會為藥企帶來專利收益、領域壟斷性市場份額，還會因為提供了某一種類罕見病幾乎唯一的有效醫療資源，為企業帶來一定的社會聲望。
02 “無人區”雖沃土，然開墾難度大研發成功概率高、定價優勢大、市場前景廣闊，三大利好因素可能會讓人產生疑惑：這麼好的創新藥管線方向，怎麼可能至今還幾乎是片“無人區”？
實際上，上述邏輯往往停留在“幻想很美好，現實很骨感”的程度。聽起來很划算的買賣，有諸多限制性因素。
首先，罕見病市場發展有一個重大問題，即為，如何發現患者？藥再好——千里馬遇不到伯樂，也只能“駢死於槽櫪之間”。
據罕見病行業相關人士分析，因為醫療技術不完善、社會普及程度低，許多罕見病因為症狀複雜且病例稀少，診斷難度大，大多患者都是被當做普通疾病患者治療，根本就不會被發現。
據2020年中國罕見病綜合社會調研，超3.86萬名中國醫務工作者的調查數據顯示：有1770名醫療工作者從未聽説過罕見病，佔比4.6%；超2.35萬名醫療工作者聽説過但不瞭解，佔比60.9%。
可見，在社會普遍觀念甚至醫療行業中，罕見病都還處於某種“無人知曉”的狀態中。如此沒有病例與經驗積累的“無人區”，便不僅包括罕見病的藥物研發領域，還包括罕見病的整個疾病診療、到引進上市、醫保支付、社會接納和社會支持領域。
可以説，罕見病患者一直以來都是病人羣體中的邊緣羣體，受資源稀缺性影響，他們獲得社會支持的可能性從來都微茫。
在美國，每位罕見病患者平均需要經歷多達8位醫生、誤診過3次且長達六七年時間的診療過程，才能幸運地被確診。
在中國，根據中國罕見病聯盟針對20804名中國患者的調查，42.0%的患者表示曾被誤診過。例如，誤診比例最高的病種——純合子家族性高膽固醇血癥和糖原累積病Ⅱ型（龐貝病）——就很容易被診斷為普通的慢性疾病。
這種對“疑難雜症”的大海撈針，無疑加大了藥企的銷售難度。往常的人海推銷、代金推銷策略都不適用，據業內有關人士分析，如果醫院無法做到鏈接患者與藥品的工作，就説明這一病種仍在開拓期，需要複合型人才與多方機構合作，搭建起標準化的診療模式的。
潛在病人中只有極少數確診，本身就稀釋了孤兒藥的流通價值，更殘酷的還有，能支付得起孤兒藥的患者也寥寥無幾。
找到病人後，還有藥品的成本與定價問題。在中國，這個問題更明顯地呈現在藥品與醫保納入過程中。
眾所周知，中國醫療保障體系是一個基礎保障體系，難以支持“天價”定價，因此許多產品都經歷過“賣不出去”的情況。例如，UniQure公司研發的用於治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病的藥物Glybera（2012年歐洲藥品管理局批准的首個基因療法），就因其高昂定價（每劑130萬美元）不得不被醫保拒之門外，而僅靠醫保外市場很難收回成本。
而且，儘管每年都有新的罕見病藥品品種納入醫保目錄，但目錄收入的罕見病藥品年治療費用幾乎全部低於70萬元。醫藥諮詢公司IQVIA艾昆緯中國曾統計，地方罕見病大病報銷封頂線中位值是45萬元/年，醫療救助最高限額是30萬元/年。
——價格，一直都是創新藥進入醫保目錄的隱形門檻。2020年醫保談判時，年治療費用超過30萬元的均與醫保目錄無緣。
所以，儘管全球每時每刻有2.63-4.46 億患者要接受罕見病的挑戰，但這一市場也不是輕易就可以被補足和開發的。
03 創新藥低垂市場已卷，罕見病成新戰場儘管難，但罕見病市場的興起已成定局。它的背後是人類不斷創新的科學進步邏輯。
當社會認知、技術與生產水平達到一定程度，也就是俗話説“天時地利人和”的時候，在人類文明前方的“無人區”就一定會迎來開拓的機會。其中，“天時地利人和”首先體現在各國政策重視程度上，因為政策面的信息不能基於假設，而都基於事實考量。
海外的罕見病研發，從一開始到最終上市都享受政策優惠，為了鼓勵藥企研發孤兒藥，全球市場都在一定程度上認可了其“天價”需求。
1983年，美國出台《孤兒藥法案》，法案通過了罕用藥研發税費減免、自主定價、快速審批和上市後7年內市場獨佔期等激勵政策。至今，孤兒藥上市數量從10種迅速增至近500種。
中國踏足這一領域要晚一些。2017年開始，我國陸續出台罕見病及孤兒藥研發和審批的相關利好政策，2018年《第一批罕見病目錄》正式加速推動海外罕見病藥物審批。到2019年，孤兒藥Spinraza的上市審評歷時僅用了173天。
據業內有關人士回憶，去年和前年（即2019和2020年）的罕見病交流活動，均有國家藥監局、醫保局、衞健委、工信部等相關領導到會。這説明社會普遍開始共情和關注處在邊緣的罕見病患者羣體，政府覺察後迅速作出了反應，而一旦認知確立，政策和市場就一定會隨之打開。
除了政策和上文中提到的市場前景，創新藥企投身孤兒藥研發的另一個重大原因還在於，現有的一波創新藥紅利期已然進入尾聲。
在創新藥領域，從慢病治療、腫瘤治療到現在分子研究和基因療法的慢慢興起，創新藥低垂市場的果實已經被悉數摘取，要想“大者恆大”，頭部創新藥企的再創新時機已到。以默沙東為例，它的鉅額罕見病公司併購便意在提前佈局，以防創新藥紅海靶點扎堆、失去競爭力。
雖然默沙東的明星產品K藥已經且仍將為其帶來巨大利潤，但此類創新藥管線範圍有限、專利時效確定。如果不在新的前景賽道上添磚加瓦，那麼後進扎堆的仿製藥廠，就會將曾經的龍頭企業淹沒在歷史的流水線上。
不斷探索、不斷創造，不僅是創新藥企業的發展邏輯，一旦開拓成功，藥企迎來的就將是廣闊藍海。
（作者為《財經》研究員，實習生張羽岐對本文亦有貢獻）
參考資料
【1】《中國罕見病行業觀察（2021）》
【2】領袖視角：《孤兒藥的商業模式：藥企如何優化罕見病治療的價值和影響》
【3】《中國罕見病綜合報告（2021）》
【4】MedTrend醫趨勢：罕見病市場爆發，孤兒藥成Top10藥企“重磅炸彈”搖籃