自2021年3月，PD-1醫保談判價格下降約85%起，幾乎所有的創新藥企股價都出現了崩塌，PD-1相關的企業，股價跌幅更大。自高點以來，恆瑞醫藥(600276.SH)、信達生物(01801)股價跌幅超7成，而素有國內雙抗龍頭企業的康方生物-B(09926)跌幅超8成，只因PD-1是其首款商業化產品，頗有因PD-1引火上身的意味。
跌落神壇的PD-1
2014年，默沙東和BMS成功將PD-1推出市場。經過進一步臨牀試驗，PD-1製劑還對黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實體瘤等均有明顯療效。
憑藉“普適性”、“低毒性”、“長效性”三大特點，PD-1成為各大腫瘤治療基石，其市場規模也得以快速飛昇。
智通財經APP看到，從銷售收入上看，PD-1/PD-L1銷量飛速增長，2014年至2020年，全球銷售收入從0.61億美元增長至275.73億美元。與此同時，最先獲批的K藥與BMS 的 O藥(納武利尤單抗)佔據了絕大部分的市場份額，2020年K藥銷售額佔比52%，O藥銷售額佔比25%。
K藥和O藥的成功，引得國內一眾生物製藥企業爭相“模仿”。
截至目前，國內有超30餘家企業參與了PD-1/PD-L1領域的競爭，上市的有8款PD-1單抗(2進口+6國產)和4款PD-L1單抗(2進口+2國產)。
正在進行臨牀以及申報臨牀後等待批准的更是高達18家和9家。
2021年醫保談判後，君實生物(01877)的特瑞普利、百濟神州的替雷利珠、信達生物的信迪利、恆瑞醫藥的卡瑞利珠均成功納入醫保，談判後的最新年費用在3.5~5萬元之間，醫保支付後患者承擔的費用更低;而進口產品在贈藥後的費用仍在10萬元以上，主要針對高端自費市場。
都説進醫保是“以價換量”，國產的PD-1市場份額確實得到了相應的提升，但是大幅降價後，企業也只是增收不增利。以君實生物為例，2021年公司的PD-1價格下降60%獲得進入醫保談判資格，價格的大幅下降，公司的營收確實得到快速增長，全年實現40.25億元的營收，同比增長152.36%，但歸母公司淨利潤卻為虧損7.21億元，同比下降56.8%。其PD-1全年實現4.12億元，較2020年同比下降59%，銷量也僅增長17%。對此公司的解釋是因為特瑞普利單抗進入醫保後終端價格下降超過60%，期內補償了經銷商的庫存差價，因此綜合收入減少約59%。
作為後續上市的PD-1選手，為了換市場，康方生物的派安普利單抗採用“2+1，2+PD”的贈藥政策，患者用藥至疾病進展的費用為3.9萬元，年費用逼近已進醫保的信迪利單抗，並且靠着正大天晴給力的銷售渠道，自2021年8月末開始銷售以來，一個季度便達成產品銷售額2.12億元。
為了拿市場，國產的PD-1可謂是“卷”出了天際。2022年將再次進行醫保談判，去年底新增的康方以及譽衡藥業也有望參與到這場競爭來，而尚未進入醫保的康方生物價格已經降至4萬以內，醫保談判也將更加激烈。東吳證券預計今年PD-1或降價至3.5萬元/年的水平，甚至可能低至3萬元，PD-1市場空間從千億規模大幅萎縮至300億元左右。
除了醫保談判壓價以外，大批量上市的PD-1也存在集採的風險。目前已有生物製藥產品被納入集採的經驗，如胰島素，不難看出隨着更多的PD-1產品獲批上市，集採降價也箭在弦上。集採的威力，自是不言而喻，或許這也是PD-1跌下神壇的重要原因之一。
值得一提的是，派安普利單抗是康方生物的首款商業化產品，被用於治療三線的r/rcHL，3L NPC和1L sqNSCLC兩個適應症也已經在中國提交註冊申請，預計將在2022年獲批上市;3L NPC適應症同時向美國FDA提交了上市申請。
作為三線用藥，康方生物自然需要更多方的擴展商業銷售渠道。除了有正大天晴紮實的銷售渠道以及自建的500多名商業團隊外，為了進一步強化公司的商業渠道，今年以來，康方生物先後與多寧生物、湖南省腫瘤醫院、華潤醫藥以及廣州醫藥達成戰略協議。
不過面對大幅縮水且競爭激烈的PD-1市場，拓展銷售渠道對其PD-1的銷售作用怕也是“杯水車薪”，不過目前鋪設的銷售渠道對後續其他產品或大有裨益。
當前PD-1的下場或是雙抗的終局
雖然PD-1是康方生物的第一個商業化產品，但是既然被成為國內雙抗龍頭，康方生物的看點必然也在雙抗上。
先來看其產品管線。截至2021年底，康方生物有30多個創新項目，涵蓋腫瘤學、免疫學及代謝性疾病領域。包括6個雙特異性抗體，其中15個處於臨牀試驗階段(包括3個對外授權的產品)。
腫瘤學領域正在進行臨牀試驗的產品包括卡度尼利(AK104, PD-1/CTLA-4)、Ivonescimab (AK112, PD-1/VEGF)、Ligufalimab(AK117, CD47)、安尼可® (派安普利單抗，AK105, PD-1)、Drebuxelimab(AK119, CD73)、Pulocimab(AK109, VEGFR-2)、AK127 (TIGIT)和AK115 (NGF)。
自身免疫性疾病領域正在進行臨牀試驗的產品包括Manfidokimab(AK120, IL-4R)、Ebdarokimab(AK101, IL-12/ IL-23)和Gumokimab(AK111, IL-17)。
核心產品為PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利，用於治療復發/轉移性(R/M)宮頸癌，20121年9月該產品已在國內遞交上市申請，並獲得優先審評，有望在2022年獲批上市。
目前，全球共有4款雙抗藥品獲批上市，分別為：Trion Pharma 的卡妥索單抗(靶向CD3 和 EpCAM，2009年上市，2017年退市) 安進的倍林妥莫單抗(靶向CD3和CD19，2014
年上市)、羅氏的艾美賽珠單抗(靶向FIX和FX，2017年上市)、強生的Rybrevant (靶向 EGFR和cMet，2021 年上市)。
由於雙抗具備相比聯合用藥，副作用更小，耐藥性也更好;能夠靶向過去不可成藥的靶點;與組合療法中單一抗體的藥物開發相比，雙抗可以降低開發成本、臨牀試驗、法規審查的預算等優勢，因此雙抗產品上市後快速增長。
2014年上市安進倍林妥莫上市，至2020年，其銷售額為3.79億美元，年複合增速達138%。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗上市，至2020 年，其銷售額達到21.9億瑞士法郎(摺合約23.35億美元)，年複合增長率達313%。
目前中國尚未有雙抗產品上市，根據弗若斯特沙利文的數據，預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元，2024-2030年增速54.3%;單抗市場規模579億美元，2024-2030年增速16.7%。雙抗行業增速高於單抗。
在這片尚處於空白，充滿想象力的市場上，自然吸引無數玩家。資料顯示，目前，我國處於臨牀階段的雙抗藥物接近65個，涉及28家公司。從臨牀進度上來看，除百濟神州引進的倍林妥莫單抗已上市外，進度較快的比如有康方生物的AK104、恆瑞醫藥的SHR-1701等等。
由於雙特異性抗體有兩條不同的抗原結合臂，可以結合不同的抗原結合區域。因此，可以設計出相對靈活的靶向策略，從而達到不同的作用機制。
根據雙特異性抗體的作用機制，雙抗的靶點選取大概可以歸納為4類：①介導免疫細胞殺傷(全球在研佔比43%)，靶點組合主要為CD3、CD16等+腫瘤抗原CD19、HER2等。目前已上市的卡妥索、倍林妥莫均是CD3與其他靶點結合的雙抗。
②雙免疫細胞靶點強化協同(全球在研佔比 25%)，此類靶點組合主要為PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶點進行組合，是研發的熱點。選取這類靶點的如康方生物的AK-104和康寧傑瑞的KN-046。
③抑制或激發多個信號通路(全球在研佔比20%)，此類靶點組合為兩個控制信號通路靶點組合，如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等)。如康寧傑瑞的KN-026就是採用HER2×HER2靶點。
④介導蛋白複合物形成(在研較少)，已上市的艾美賽珠單抗，就是通過橋聯 FIXa和 FX，模擬替代凝血因子VIII，從而治療由於凝血因子VIII 缺陷導致的血友病。
從靶點選取來看，我國的佈局與全球其他藥企的佈局接近，以雙免疫細胞靶點強化協同和介導免疫細胞殺傷機制為主，兩者佔比分別為 30%、29%。我國介導免疫細胞殺傷的雙抗，多以引進為主，自研的作用機制主要為雙免疫，且靶點以 PD-1/L1居多(21個左右)。
由於國內藥企在PD-1/L1上出現扎堆的現象，導致在雙抗的靶點選擇和作用機制上也有明顯的扎堆情況產生。
另外，去年11月，CDE發佈《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨慶研發指導原則》，在對照藥學/方案選擇上提出更高要求，限制大量重複甚至是me-worse的創新藥推向臨牀，維護患者利益。在臨牀門檻提高和市場格局變化下，低水平的重複創新將被逐步淘汰。
綜合來看，由於國內尚未有雙抗產品上市，且雙抗的產品優勢明顯，作為走在雙抗最前頭的企業，康方生物的卡度尼利上市後有望吃一波雙抗的發展紅利。但由於後續在研產品眾多，且靶點相似，因此雙抗的未來或與眼下的PD-1結局相似，由於競爭過於激烈，從而導致價格大幅下跌的現象。