導言：免疫治療使腫瘤學領域發生了革命性的變化，這種變革遠遠不止是患者臨牀療效的顯著改善，它對癌症患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評估中產生了根本性的變化。
近期，來自古斯塔夫·魯西研究所和巴黎-薩克雷大學的Caroline Robert，在《自然通訊》雜誌上發表了一篇題為“A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy”的評述，對過去十年癌症治療中的免疫檢查點抑制劑的發展進行了評論。
腫瘤免疫治療的復興
過去十年來，癌症治療中最重要的成就無疑是引入靶向T細胞的免疫調節劑來阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD-1或PDL-1。2011年，第一個阻斷免疫檢查點的抗體——ipilimumab被批准。隨後又迅速開發出針對PD-1和PDL-1的單克隆抗體。抗PD-1 / PDL-1抗體已成為某些處方最廣泛的抗癌療法。現在，以T細胞為靶標的免疫調節劑可以用作單一藥物，也可以與化學療法結合作為治療約50種癌症的一線或二線治療方法。目前有超過3000項評估T細胞調節劑的有效臨牀試驗，佔所有腫瘤學試驗的約2/3。
然而，十年前，就在免疫檢查點抑制劑時代來臨之前，實體腫瘤免疫療法處於嚴峻的形勢。當時的療法主要基於免疫細胞因子，例如白細胞介素2或α-干擾素，它們的效果不佳且毒性很高。臨牀研究試驗測試了多種形式的癌症疫苗，而這些疫苗大多無效。然而，在ICI免疫療法取得首個成功之後，直到今天，情況發生了逆轉，免疫治療在這一領域處於領先地位，免疫學家在癌症研究中重新獲得了重要影響，2018年諾貝爾醫學獎的獲得者是兩位免疫學家，他們是基於ICI的免疫療法概念的起源者，James Allison和Tasuku Honjo
癌症管理的全新視角
毫無疑問，這一癌症治療領域的榮譽是當之無愧的，因為ICI在治療某些侵襲性癌症方面取得了巨大的臨牀進展，這也是首個證明ICI療效的疾病。ICI免疫療法不僅在某些病人身上有顯著的療效，而且在多方面革新了腫瘤學領域。它改變了醫生評估治療效果或處理不良事件的方式。它還提供了對癌症患者的一個更全面的視角，不僅僅是癌細胞，而且在免疫學家、腫瘤學家和其他器官專家之間創造了新的、富有成效的互動。
事實上，免疫治療的成功依賴於通過激活宿主免疫系統來破壞癌症，從而使人們對癌症有了更全面的認識。現在它不僅考慮到了要被靶向和破壞的癌細胞，而且還考慮到了癌症免疫環境。現在，人們完全意識到對培養的癌細胞系和免疫功能低下的動物進行的常規癌症藥物臨牀前測試的意義不大。現在，使用具有免疫功能的動物的新的，更可靠的臨牀前模型得到了更廣泛的應用。
目前，用於轉化和臨牀研究的新工具包括免疫參數，如腫瘤浸潤T細胞的存在和激活狀態，免疫檢查點PDL-1的表達或腫瘤突變負擔的評估。另一方面，在ICI免疫治療中，來自高度突變腫瘤的多種新抗原的可能性似乎是一個有利的反應因素。這就是為什麼吸煙的肺癌患者對免疫治療的反應優於非吸煙患者。高TMB與免疫治療反應之間具有相關性，因此抗PD-1藥物被授權用於與錯配的DNA修復缺陷相關的高度突變癌症。這是癌症治療史上罕見的例子，無論潛在的腫瘤類型如何，藥物都是基於生物腫瘤學機制授權的。
即使在轉移灶的大小最初增加之後，ICI免疫療法仍可以誘導延遲的腫瘤反應。這樣的假進展可能是由於免疫療法的延遲療效，或是由於免疫細胞的初始募集而導致腫瘤大小的短暫增加。因此，通常用於監測化療或靶向治療反應的標準放射學評價標準並不適用於這些新的反應動力學。因此，iRECIST評估系統納入了新的評估標準指南，包括延長確認或否定腫瘤增加的時間。
另一個重大變化與免疫療法相關的不良事件有關，它們與先前的治療，細胞毒性或靶向治療相關的治療方法完全不同。由於ICI作用機制依賴於抑制免疫激活的生理制動，因此它們通常具有脱靶效應，從而導致免疫介導的各種器官或組織發炎。它們有時可能很嚴重，尤其是當同時使用抗CTLA-4和抗PD-1時，會產生高達60％的3-5級不良事件。儘管很少見，但當發生嚴重的醫源性事件。這種新的不良事件範圍要求治療的腫瘤科醫生與各種器官專科醫生以及內科醫生之間進行快速有效的交流，以優化各種免疫相關不良事件的管理。
治癒的希望只屬於少數病人
ICI最大的成功之一是儘管治療中斷，但可以達到長期緩解，為某些患者的治癒帶來了很大希望。在達到完全緩解的黑色素瘤患者中，這意味着所有可見轉移灶都完全消失。現在普遍認為，對於此類患者，至少經過6個月的治療即可中止治療，因為據估計，在目前的5年隨訪中，其復發風險小於10％。在ICI時代之前，如此長時間的完全緩解是完全不可想象的。但是，並非所有類型的癌症都能像黑色素瘤那樣做出反應，因此關於其他癌症的中止治療可能性的數據還不成熟。
患者對癌症免疫治療的態度通常相當積極。患者通常會贊成通過動員自己的免疫系統來對抗癌症的想法。由於這種對治療策略的頻繁依附，患者很可能會更積極地參與治療，並且至少在治療開始階段，患者和醫生之間的互動可以得到促進。
另一個反作用是免疫療法在某種程度上是其成功的犧牲品。這種治療策略在患者和普通公眾中的吸引力，再加上媒體報道的簡化和修飾，已經設定了非常高的期望值，並使ICI治療無法實現其承諾的患者深感失望，而他們仍然是多數。
結語
免疫療法花了很長時間才躋身到一個活躍的抗癌藥物的圈子裏。在過去的十年裏，ICI以前所未有的速度開發並授權用於多種癌症類型。儘管取得了巨大的進步，ICI並沒有徹底解決癌症治療的問題。有了免疫檢查點免疫治療，癌症治療一扇門已經打開，但病例並不會減少。我們對未來十年的希望是，預測ICI療效和毒性的生物標誌物，以及優化ICI方案和新組合的藥效學參數。
參考：
Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 . https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17670-y