NCF2023 | 解決微血管病變臨牀重大難題，專家共話通絡藥物循證研究突破進展

心腦血管病、糖尿病腎病等重大疾病嚴重危害人類健康和生命。《中國心血管健康指數（CHI）2023版》顯示，中國現有心腦血管病患者約3.3億。每10秒就有1人死於心血管病。美國《微循環》（Microcirculation）雜誌提出，心腦血管病的本質是微血管循環障礙，是形成心腦血管疾病的主要原因及加重因素。

5月17日，在第27屆東北心血管病論壇“心血管與微循環障礙學術論壇”上，大會主席、北部戰區總醫院韓雅玲院士指出，中醫藥在改善微循環，改善心肌灌注上獨具優勢，希望祖國醫學能夠為推動世界心血管病領域發展作出中國貢獻，發出中國聲音！

本次論壇由韓雅玲院士、中國醫科大學附屬第一醫院曾定尹教授、大連醫科大學附屬第一醫院高連君教授、中國醫科大學附屬第一醫院徐峯教授共同主持。

中國醫學科學院阜外醫院楊躍進教授、北部戰區總醫院王祖祿教授、遼寧中醫藥大學附屬醫院宮麗鴻教授以及大連醫科大學附屬第一醫院劉瑩教授圍繞脈絡學説指導微血管病變系列機制研究及通絡藥物循證研究解決國際醫學界重大難題等學術研究原創成果作了系統介紹和專題解讀。

脈絡學説

——解答國際醫學界尚未突破的臨牀難題

微血管是決定人體健康的最重要器官，它既承擔着血液的運輸功能，是將血液真正運送到各組織器官的最重要環節，又是血液與組織器官進行物質交換的主要場所，微血管的結構和功能正常對維持心、腦、腎等臟器的功能具有重要作用。

宮麗鴻教授在題為《中醫脈絡學説構建及其指導微血管病變進展》的報告中指出，微血管病變是國際醫學界的難題，不僅是心腦血管病和糖尿病這些重大疾病發生、發展的重要因素，也是臨牀療效難以提高的關鍵因素。

圍繞微血管病這一國際難題，中國工程院吳以嶺院士帶領團隊系統構建指導微血管病變防治的脈絡學説，分別從理論（系統構建脈絡學説）、機制（通絡治療微血管病變系列機制）和臨牀（循證醫學研究解決臨牀重大難題）三個方面開展研究並取得重大突破。

宮麗鴻教授介紹，項目首次提出絡病學説的核心內容是“營衞理論”，系統揭示了脈絡血管病變發生、發展及治療規律，建立“脈絡-血管系統病”辨證標準，提出“調營衞氣血”治療用藥規律，屬重大理論原創。

“脈絡學説‘孫絡-微血管’既有循環系統的共性，又有臟器結構功能的特殊性，是心腦血管病，糖尿病腎病等重大疾病臨牀療效難以提高的關鍵因素。”宮麗鴻教授指出，脈絡學説指導微血管病變系列機制研究——揭示了營氣與血管內皮細胞、衞氣與血管外膜及神經體液調節功能相關性，揭示“孫絡-微血管”多維時空動態演變的複雜網絡病變規律。

研究證實，通絡干預具有改善微血管血流灌注、保護組織細胞、改善臟器功能等作用。研究揭示了通絡保護微血管是治療心腦血管疾病和糖尿病腎病等重大疾病的共性機制，保護微血管內皮細胞是解決微血管病變難題的核心機制。

在臨牀研究方面，研究團隊採用國際公認標準的循證醫學研究方法，開展了一系列高水平、高質量的臨牀研究，為國際心血管領域四大臨牀挑戰貢獻了關鍵解決方案：通心絡膠囊解決了急性心肌梗死無複流臨牀難題；參松養心膠囊為心功能不全伴室性早搏提供了新藥物，填補竇性心動過緩伴室性早搏快慢兼治、整合調律藥物治療的空白；芪藶強心膠囊明顯提高慢性心力衰竭療效。

2019年，“中醫脈絡學説構建及其指導微血管病變防治”項目榮獲年度國家科技進步一等獎，也是中國醫藥衞生領域該年度唯一一項國家科技進步一等獎。宮麗鴻教授介紹，國家973計劃項目驗收專家組對該研究給予高度評價：“本研究創立了‘理論+臨牀+新藥+實驗+循證’一體化的中醫學術創新與轉化新模式，實現了中醫傳統理論創新與現代科學技術相結合，產生重大原創成果，為中醫藥傳承與創新發展做出了示範。”

雙重、雙向保護內皮和心肌細胞

通心絡膠囊解決無複流臨牀難題

介入治療和藥物溶栓是急性心梗（AMI）的首選治療方案。但冠脈大血管開通不等於心肌組織再灌注。在實際臨牀中，仍有約30%~37%的患者在冠脈開通後存在心肌無複流。此外，即便再灌注成功，患者也有可能出現再灌注損傷。楊躍進教授在報告中指出，心肌無複流和心肌再灌注損傷是再灌注治療時代的兩大國際性難題。

微血管堵塞是心肌無複流的主要原因，因此保護微血管內皮細胞的結構和功能，可能是心肌無複流防治的關鍵。基於既往研究結果，楊躍進教授大膽假設，“通心絡膠囊的基本作用之一就是保護血管內皮。因此，通心絡膠囊可能對心肌無複流有防治作用。”

科學問題需要用科學的方式來回答。楊躍進教授通過動物實驗證實，通心絡膠囊能夠抗炎症細胞浸潤，保護再流區微血管內皮細胞和微血管完整性，降低心肌炎症因子表達，減小心肌無複流和心梗面積。

為深入研究通心絡膠囊的作用機制，楊躍進教授團隊參與了中醫藥領域首個973項目課題“脈絡學説構建及其指導血管病變防治基礎研究”，提出研究假説：通心絡可能具有保護微血管內皮結構和功能、改善心肌灌注、縮小心肌無複流和梗死範圍、保護心功能和預後的作用。為此，團隊先後完成了7項實驗研究與1項多中心臨牀試驗。

系列基礎研究顯示，通心絡可激活PKA通路，增加eNOS磷酸化和活性，提高內皮間連接蛋白表達，進而保護微血管內皮結構和功能、縮小心肌無再灌注面積，減輕心肌出血、炎症、細胞凋亡，縮小梗死麪積。

在臨牀研究方面，楊教授團隊開展的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨牀研究（ENLEAT試驗）證實，患者行PCI手術前及手術後，在常規西藥治療基礎上加用通心絡膠囊可明顯降低ST段抬高幅度（P=0.0016），加速ST段回落速度（P=0.0021），降低心電圖無複流發生率達36.6%（34.26% vs. 54.05%，P=0.0031）；改善心肌血流灌注，縮小心肌梗死麪積，改善了再灌注後心功能。

為進一步探尋通心絡對內皮細胞和心肌細胞的保護作用，楊躍進教授又開展了系列基礎研究。結果發現，心肌細胞能夠對話（crosstalk）內皮細胞，是強化保護心肌細胞的機制。同時研究再度證實了通心絡激活p70s6k1/eNOS信號通路在心肌缺血再灌注（I/R）模型心肌保護中的作用，揭示了linc-ROR/p70s6k1/eNOS通路是I/R心肌強化保護的核心機制。進一步證實，通心絡具有對內皮細胞和心肌細胞的雙重、雙向保護作用。

“儘管急性心梗已進入再灌注治療時代，但是死亡率仍然沒有降到零。”楊躍進教授指出，機械併發症作為再灌注治療後患者死亡的主要原因，全球範圍內都沒有相關指南推薦。為解決這一臨牀難題，楊躍進教授團隊創新性地提出了“通心絡膠囊+負荷他汀+尼可地爾”的“心三聯”方案。

通過臨牀觀察發現，“心三聯”方案可降低心臟破裂的發生率。為了驗證此假設，團隊開展了動物實驗，初步結果發現，“心三聯”方案可協同抑制巨噬細胞TRAF6/P65/CEBP/β通路減少MMP9表達和其介導的心肌成纖維細胞鐵依賴性死亡，從而抑制心肌梗死後心臟破裂，降低心梗死亡率。

2022年11月，通心絡攜最新研究“中國通心絡治療急性心肌梗死心肌保護作用研究（CTS-AMI）”榮登AHA 2022的LBS專場，楊躍進教授代表研究組在線上彙報了CTS-AMI臨牀研究結果。結果顯示，在指南指導的治療基礎上，加用通心絡膠囊可顯著改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的近期和長期臨牀結局，尤其在降低心源性死亡和嚴重併發症方面療效顯著，且無大出血等嚴重不良反應。作為AHA 2022年會上高影響力的重磅研究之一，此次CTS-AMI研究結果的發佈，為通心絡治療STEMI患者提供了充分的循證支持，開啓了急性心肌梗死治療的新時代。

“40年來，隨着救治技術的不斷提高，全球急性心肌梗死的死亡率從最初的8%~10%下降至如今的2%~3%，取得了巨大的進步。但我們同時也在思考，如何進一步改善患者預後？”韓雅玲院士在點評中表示，改善心肌再灌注可能是改善患者預後的解決之道，也是臨牀亟待解決的重大難題。多年來，楊躍進教授帶領團隊，參與了國家973項目課題，開展了系列通心絡膠囊在心肌無複流方面的基礎和臨牀研究，為破解心肌無複流這一世界難題提供了新的治療策略。

基於多年來應用通心絡膠囊的臨牀實踐經驗及循證醫學證據的探索，楊教授總結了通心絡膠囊在臨牀應用的五大指徵：

所有AMI（STEMI）患者：有指徵。

所有MI併發了心肌無複流（上抬ST段回落不良）的患者：必須使用！

所有AMI晚期PCI或溶栓成功者：有望預防心臟破裂！

所有AMI未行冠脈再通治療者：有望預防併發症和心臟破裂！

AMI病情越重越該應用：可能救命！

整合調律

參松養心膠囊治療室早獲指南A級推薦

室性心律失常是臨牀上最常見的心律失常，其可能是良性，無症狀的，但也可導致明顯或嚴重症狀，甚至心臟性猝死。王祖祿教授在報告中重點解讀了《2020室性心律失常中國專家共識》的診療要點。

在普通人羣中，室性早搏的發病率約為1%~4%，但隨着年齡增長髮病率會逐漸增加，在>75歲的人羣中，其發病率高達69%，嚴重危害人類健康。王祖祿教授指出，對於室性早搏是否需要干預，可根據以下三點進行評估：有/無器質性心臟病、室早的類型、合併臨牀狀況綜合評估。

對於有症狀的患者而言，無論是否伴有器質性心臟病均需治療；對於頻發室性早搏，則無論是否有症狀均需治療。室性早搏的主要治療措施為藥物治療和射頻導管消融。王祖祿教授指出，近年來，雖然室性心律失常的非藥物治療方法進展迅速，但有其侷限性，無論從經濟學、治療效果以及醫療資源配置上，室性心律失常的藥物治療地位仍不可動搖。不過，室性早搏藥物規範化治療存在過度治療和不恰當治療的問題，臨牀醫生應科學、合理、個體化地為患者制定診療方案。

《2020室性心律失常中國專家共識》推薦應用參松養心膠囊治療室性早搏（IIa類推薦，A級證據），對於充血性心力衰竭合併室性早搏患者，共識推薦應用參松養心膠囊降低室早負荷，改善心臟功能。王祖祿教授表示，創新藥物參松養心膠囊可有效抑制室性早搏，尤其是竇性心動過緩合併室性早搏患者，不僅減少室早數量，且不增加竇性心動過緩的風險，甚至還能提高竇性心動過緩的心率。

王祖祿教授在報告總結中指出，系列研究證實，參松養心膠囊可通過調節心臟多離子通道、改善冠脈供血、調節神經重構、改善心室重構、調節竇房結功能等調節心律，可有效治療早搏、房顫、緩慢心律失常，改善心慌胸悶、失眠多夢等症狀。

他同時強調，在3月1日新版國家醫保目錄中，參松養心膠囊支付解限：對於早搏、房顫、緩慢心律失常、植物神經功能紊亂引起的心慌胸悶、氣短乏力、失眠多夢等症狀均為醫保報銷範圍。這一政策的調整，也為患者用藥帶來更多獲益。

多靶點干預

芪藶強心膠囊治療慢性心衰獲國際認可

“心衰是一種漸進性疾病，病情呈不可逆的斷崖式進展，是心血管領域最大的挑戰和最終戰場。因此早期多靶點規範診治，可逆轉心肌重構，實現心功能的改善和恢復。”劉瑩教授圍繞射血分數恢復型心衰（HFrecEF）的臨牀實踐分享了她的經驗與思考。

劉瑩教授介紹，2020年美國專家共識提出了HFrecEF的定義：基線射血分數（EF）<40%；EF升高的絕對值≥10%（間隔至少3~6個月）；第二次超聲測量EF值>40%。然而，《2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南》則未採納定義中的“EF升高的絕對值≥10%”。劉教授認為，2022年版指南強調基於左心室射血分數（LVEF）的心衰首次分類、多次評估和再分類。

2018年發表的“心衰患者LVEF動態軌跡變化”研究發現，由射血分數降低的心衰（HFrEF）轉化為射血分數輕度降低的心衰（HFmrEF）和射血分數保留的心衰（HFpEF）的比例分別為21%和23%，由HFmrEF轉化為HFrEF和HFpEF的比例分別為25%和36%。

2019年歐州心衰專家共識指出：依據LVEF進行心衰分類及管理的模式有嚴重的侷限性。在心衰病程中，會發生雙向LVEF轉換，這可能導致患者錯誤分類，錯失適當治療。治療中應打破以單一LVEF為指標的心衰分類方法，在深入認識心衰疾病表型的基礎上，建立基於病因學/發病機制等的分層方法。

劉瑩教授指出，HFrecEF是心功能恢復、心室逆重構的生物學過程，但逆重構並不等同於心肌康復，LVEF改善也不等於心衰治癒。心室逆重構和心功能恢復的流行病學研究提示，影響心臟能量代謝的病因得以改善，與炎症反應相關的擴張型心肌病的干預，停止使用心臟毒性藥物（如酒精和化療藥）有助於心功能的恢復。

近年來，多項循證醫學研究證實，芪藶強心膠囊多靶點的聯合作用機制，有助於改善心衰症狀和心臟功能。劉瑩介紹，由南京醫科大學第一附屬醫院李新立教授牽頭開展的芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭512例循證研究證實，在標準藥物治療基礎上加用芪藶強心膠囊治療可使N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）降低超過30%的患者比例較安慰劑增加16%（47.95% vs. 31.98%，P<0.001），心血管複合終點事件（死亡、心臟驟停行心肺復甦、因心衰入院等）發生率降低，同時紐約心功能分級（NYHA）、左室射血分數（LVEF）、6分鐘步行距離及患者生活質量均明顯改善，且兩組在不良反應和嚴重不良反應發生率上並無顯著差別。

該研究於2013年發表在國際循環權威雜誌《美國心臟病雜誌》（JACC），編輯部配發評論文章《讓衰竭的心臟更加強勁——中國傳統醫學給我們的啓示》稱：“這項富有前景的研究已經打開了一扇如何利用最新科技研究傳統中藥在心力衰竭治療中協同作用的大門，這是一個挑戰，對此我們應該熱烈擁抱”。研究還被評為JACC年度學術亮點：該研究證實中藥芪藶強心膠囊可靠的療效，與西醫聯合治療獲得協同效應，為心力衰竭患者提供顯著獲益。

另一項芪藶強心膠囊治療慢性心衰複合終點事件的3119例最新臨牀研究結果顯示，芪藶強心膠囊能夠顯著降低心衰患者心血管死亡率和心衰再住院率。劉瑩教授指出，這意味着芪藶強心膠囊能在標準藥物治療基礎上給HFrEF患者帶來更多獲益，為心衰的臨牀治療提供了新的方向。

結語

“微循環功能障礙是心腦血管病重要的發病機制之一。絡病理論指導下的系列通絡藥物，可改善微循環，提升臨牀療效，解決臨牀治療難題。”曾定尹教授在總結中表示，未來，我們應通過中西醫結合方式，用現代科技研究方法和循證醫學模式驗證中醫藥的療效。相信中醫藥將為推動心血管病診療作出更大的貢獻，取得更豐碩的成果。