大環內酯類藥物，你要的都在這裏了！

大環內酯類抗生素係指由具有大環內酯環結構的不同化合物構成的一個家族，其活性源自大環內酯環。大環內酯環是由一個多元碳的內酯環附着一個或多個脱氧糖所構成的一類聚酮化合物，如紅黴素化學結構如下：

紅黴素化學結構

大環內酯類藥物可是一個龐大的家族

大環內酯類家族藥物

紅黴素為第一個用於臨牀的大環內酯類抗生素，其後問世的地紅黴素、交沙黴素、麥迪黴素等第一代大環內酯類對胃酸不穩定，生物利用度低。

第二代如羅紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素等提高了對胃酸的穩定性和生物利用度，抗菌活性增強。

第三代為酮內酯類，其對第一、二代耐藥菌有良好作用，且抗菌譜廣。

作用機制

大家比較熟悉的是大環內酯類的抗菌作用，除此之外，大環內酯類還有其他的作用。

1、抗菌作用

通過抑制蛋白質的合成發揮作用，通常為快速抑菌劑，高濃度時為殺菌劑。

對大多數G 菌、部分G-菌、厭氧菌及一些非典型致病菌均有效。

大環內酯類對需氧G 球菌具有較強抗生素後效應。

2、非抗菌作用

除了大環內酯類的抗菌作用，其在抗炎及調節氣道分泌、免疫調節、激素節省效應等都發揮一定作用。

大環內酯類非抗菌作用

藥代動力學

大環內酯類穿透性強，組織濃度高，痰、皮下組織及膽汁中濃度明顯高於血藥濃度，但不易透過血腦屏障。能進入細胞發揮抗菌作用，這是β-內酰胺類和氨基糖苷類所不及的。

常用大環內酯類藥代動力學及常用劑量

另外，此類藥物為肝藥酶抑制劑，經CYP3A4代謝的藥物均可受到其影響。通常紅黴素與CYP3A4結合力最強，羅紅黴素、交沙黴素、螺旋黴素及克拉黴素等次之，阿奇黴素與地紅黴素等最弱。

明白了大環內酯類的基礎藥理知識後，我們要開始應用啦，俗話説，“是騾子是馬，拿出來遛遛才知道”。

臨牀應用

上面我們提到，大環內酯類藥物有抗菌作用和非抗菌作用，因此，我們講臨牀應用的時候，也從兩方面進行講述。

一、大環內酯類抗菌作用的臨牀應用

大環內酯類可作用於多數細菌，尤其複雜繁瑣，小編就整理了一份導圖，方便大家查看。

大環內酯類藥物的抗菌作用

二、抗菌作用外的臨牀應用

其次，大環內酯類的非抗菌作用在臨牀上也應用得很廣泛。

1、呼吸系統疾病

大環內酯類不依賴抗菌效應的抗炎、調節氣道分泌及免疫調節作用是其在呼吸系統中廣泛應用的重要原因。

瀰漫性泛細支氣管炎

治療DPB最有效的藥物，作用機制與其抗炎作用及潛在的免疫調節機制等有關，與抗細菌感染關係不大。

DPB藥物的選擇及每日劑量

慢性鼻竇炎

目前CRS經綜合治療後仍有超過30%的患者症狀難以控制。生物膜可能是複發性和難治性CRS炎症發生和持續存在的一個重要因素。因此，可分解或阻止生物膜形成的藥物已成為治療頑固性CRS的新選擇。

大環內酯類具有抗感染、抗炎、免疫調節、抑制黏液分泌、抑制細菌生物被膜形成等作用，臨牀已將其應用於CRS的治療。

歐洲變態反應和臨牀免疫學會CRS和鼻息肉診療指南指出，長期服用大環內酯類藥物如克拉黴素治療慢性鼻竇炎，可取得等同於手術或應用激素的療效。

中國CRS診斷和治療指南指出：14元環大環內酯類藥物可用於不伴有鼻息肉CRS、常規藥物治療效果不佳、無嗜酸性粒細胞增多、IgE正常、變應原檢測陰性的非變應性CRS患者。推薦小劑量大環內酯類藥物長期口服，療程不短於12周。

慢性阻塞性肺疾病

2007年《中國慢性阻塞性肺疾病診治指南》指出，對Ⅰ級和Ⅱ級COPD急性加重，病原微生物通常為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌等，可選用大環內酯類進行治療。

2014年《柳葉刀呼吸醫學雜誌》認為對於頻繁發作且對標準療法耐藥的COPD患者可考慮阿奇黴素作為維持治療。

2015年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會《慢性阻塞性肺疾病共識意見》指出，長期應用大環內酯類可預防COPD反覆加重。

除此之外，大環內酯類還可治療支氣管擴張、肺囊性纖維化、重症哮喘、隱源性機化性肺炎、呼吸道病毒感染等。但目前部分應用循證證據並不充分或是存在爭議，尚需更多的研究來驗證。

2、消化系統疾病

作為胃動素受體激動劑，能刺激腸道蠕動，目前紅黴素、阿奇黴素多用。

可用於胃腸神經源性運動病、術後胃腸道排空障礙、胃輕癱等胃腸動力障礙性疾病的治療；因具抗HP作用，可用於治療消化性潰瘍等。

3、惡性腫瘤

因其獨具的免疫調節作用而可用於腫瘤的治療，如紅黴素、羅紅黴素等。另外，需警惕2018年美國FDA警告造血幹細胞移植後長期使用阿奇黴素可增加腫瘤復發風險。

4、免疫性疾病

主要用於與HP感染相關病例，如類風濕性關節炎。也能有效治療斑禿、自身免疫性血小板減少性紫癜及乾燥綜合徵等臨牀常見自身免疫性疾病。

5、皮膚疾病

通過抗HP、抗炎、抗過敏和免疫調節等多種機理，用於治療銀屑病、白癜風、過敏性紫癜、酒渣鼻等慢性、難治性皮膚疾病。

不良反應及注意事項

胃腸道功能紊亂

最常見，可能與類促胃腸動力作用有關。紅黴素發生率高於其他藥物。

肝功能損害及過敏性皮炎

正常劑量時肝損害較小，長期大量應用可引起膽汁淤積型肝炎。酯化後藥物如羅紅黴素、琥乙紅黴素、阿奇黴素等更易發生膽汁淤積性黃疸，故應短期使用。對於血清轉氨酶升高超過正常高限三倍時避免使用或停用。

心律失常

大環內酯類可引起QT間期延長，並可能導致尖端扭轉性室速，甚至室顫或猝死，此不良反應雖罕見，但為致死性。2013年美國食品藥品監督管理局也曾發出警告稱，阿奇黴素存在潛在致死性心律失常風險。因此，心律失常高危患者用藥前應權衡利弊。

耳毒性

長期用藥可能導致聽力損害、平衡不佳和耳鳴，但臨牀少見，呈劑量依賴性。一般用藥1～2周時出現，劑量高時易發生，停藥或減量後可恢復。

其他：過敏反應、神經系統副作用等。

最後提醒，大環內酯類藥物的長期應用帶來了抗生素的耐藥性問題，既往10年中耐藥率成倍增長，藥物的處方量與該地區的耐藥率顯著相關，因此務必要合理用藥，避免濫用。

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