降糖“心”療效，您瞭解多少？
心血管疾病是2型糖尿病（T2DM）的主要併發症與死因，與非糖尿病人羣相比，糖尿病人羣的心血管疾病（CVD）風險增加2-4倍，患者壽命將被大大縮短。對此，國內外糖尿病學術界的專業指南對於大多數T2DM患者，特別是合併CVD的患者，均推薦綜合管理策略，以期最大程度降低心血管事件和死亡風險 [1-4] 。
圖1.合併CVD的T2DM患者預期壽命顯著降低
今年6月中華醫學會糖尿病學分會（CDS）與中華醫學會內分泌學分會（CSE）攜手發佈《中國成人2型糖尿病合併心腎疾病降糖藥物臨牀應用專家共識》為臨牀提供了指導意見 [5]。 對於T2DM合併ASCVD或心血管風險極高危的患者，建議優先聯合具有心血管獲益證據的胰高糖素樣肽‐1 受體激動劑（GLP‐1RA）或鈉‐葡萄糖協同轉運蛋白2抑制（SGLT2i）；T2DM 合併 HF 患者建議優先聯合 SGLT2i[5]。
不論是各大學術會議還是指南，近些年SGLT2i在心血管保護方面的呼聲都特別高。這類藥物究竟是如何開啓心血管保護的大門呢？今天我們跟着山東大學齊魯醫院內分泌科陳麗教授一起來了解！
EMPA-REG OUTCOME研究
率先樹立了SGLT2i保護心血管的標杆
SGLT2i是一種新型的口服降糖藥，不同於其他降糖機制，它是不再依賴於胰島素降糖機制的新型藥物。SGLT2i治療則是通過抑制腎小管中從尿液中重吸收葡萄糖，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環中葡萄糖水平的作用（圖5），我國的研究與國際研究一致，SGLT2i降低HbA 1C 幅度大約為0.5%-1.0%；減輕體重1.5-3.5kg，降低收縮壓3-5mmHg [6] 。
圖2. SGLT2i的降糖機制
而SGLT2i的心血管獲益信息源於2015年公佈的EMPA-REG OUTCOME研究結果，即，與安慰劑相比，恩格列淨顯著降低合併心血管疾病的T2DM患者非致死性卒中、心肌梗死和心血管死亡的複合終點（3P-MACE）風險達14%，同時使心血管死亡風險顯著降低38%，使全因死亡風險和心衰住院風險分別顯著降低32%和35%[7]。在這之前，大家對SGLT2i的心血管安全性一無所知，EMPA-REG OUTCOME研究算是一次大膽的冒險，最終讓恩格列淨一戰成名成為首個獲得證實具有心血管明確獲益的SGLT2i，從此也開啓了SGLT2i心血管獲益的解鎖之旅。
目前在我國臨牀常用的SGLT2i主要有三種——恩格列淨、達格列淨、卡格列淨。研究顯示，這三者的降糖、降壓、減重的效果相當 [8] ，相繼發佈的CVOT結果提示該類藥物在心血管保護方面有一定的類效應，但值得注意的是恩格列淨是唯一同時顯著降低3P-MACE、心血管死亡和全因死亡的SGLT2i [7,9,10] ，為SGLT2i帶來心血管獲益樹立了一道標杆。
圖3.恩格列淨較其他兩種SGLT2i具有更大心血管獲益
調節能量轉化是SGLT2i實現心血管獲益的機制之一
那SGLT2i為何能帶來心血管獲益呢？
自EMPA-REG OUTCOM研究心血管獲益結果發佈後，大家對恩格列淨的機制進行了積極探索，據最新文獻分析主要包括3 個方面[11-12]：
1、 代謝因素（糖化血紅蛋白、體重、尿酸和內臟脂肪的降低等）；
2、 血液動力學方面機制（降低血壓、滲透性利尿，降低循環容量負荷等）；
3、 內分泌作用機制方面（增加胰高糖素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統調節、能量轉化與調節機制等）。
其中能量轉化假説目前備受關注。由於T2DM患者脂肪酸氧化途徑發生改變，且心臟對糖的攝取/氧化受損，更容易導致心功能不全和心衰，而且T2DM患者的心臟對通常的能量底物如葡萄糖、脂肪酸的利用存在缺陷，但優先利用酮體作為能量來源[13]。SGLT2i恩格列淨治療時，通過尿糖排出增多使得血糖和胰島素降低、胰高糖素和遊離脂肪酸升高，使人體肝臟更容易產生酮體，使心臟獲得相對更高效的能量來源[14]。
相關的研究結果顯示，恩格列淨在治療4周時，可以使T2DM患者血液中的酮體水平上升2~3倍[15]。動物實驗和人體試驗數據顯示，心肌細胞會優先選擇酮體進行氧化獲得能量供應[16]，這種能量供應體系的轉變可增加能量ATP釋放，並轉化為心功能的改善。心臟能量供應物質體系的改變和利用效率提高，或許可部分解釋EMPA-REG OUTCOM研究中觀察到的心血管獲益。
小結
T2DM患病率逐年升高，其心血管併發症成為了威脅T2DM患者生命健康的最大元兇，越來越多有心血管保護作用的降糖藥物的出現，必將推動T2DM特別是合併CVD患者的治療策略和理 念發生巨大的變革，恩格列淨作為第一個被發現可以帶來心血管獲益的SGLT2i，目前在全球已有着豐富的用藥經驗，在最新的一項美國處方率調查研究中，恩格列淨也因其確切的降糖療效和心血管保護作用成為了臨牀最受歡迎的SGLT2i[ 17] 。
參考文獻：
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16. Cotter DG, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013,3.
17. Dave CV, et al.Diabetes Care. 2020 Feb 10.10. pii: dc191943. doi: 10.2337/dc19-1943.
專家簡介
陳麗教授
陳麗教授 主任醫師 博士生導師
山東大學齊魯醫院內分泌科主任
山東大學內分泌與代謝研究所所長
山東大學傑出學科帶頭人
山東省衞生系統傑出學科帶頭人
中華醫學會糖尿病學專業委員會副主任委員及再生學組組長
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常務委員兼副總幹事長
中國醫師協會鄉村醫生分會專家指導委員會專家
中國女醫師協會糖尿病醫學專家委員會副主任委員
山東省醫學會糖尿病學分會主任委員
《中華糖尿病雜誌》等雜誌編委 ， 《Journal of Diabetes Research》客座編輯，《Journal of Cellular and Molecular Medicine》 等雜誌審稿專家。
【來源：醫學界內分泌頻道】
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